プロリン型の非天然アミノ酸の柔らかいアミド結合に基づいた規則構造制御

• Project Area: Science on Function of Soft Molecular Systems by Cooperation of Theory and Experiment
• Project/Area Number: 26104508
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 尾谷 優子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (60451853)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2015: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2014: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: プロリン型アミノ酸 / アミド結合 / 水素結合 / 二環性アミノ酸 / 窒素ピラミッド化 / 非平面アミド / ヘリックス / シス－トランス異性化 / 温度可変NMR / 分子動力学計算

Outline of Annual Research Achievements

本繰り越し課題では、プロリン型の非天然アミノ酸である二環性β－プロリンの構造特性を明らかにする研究の過程で、側鎖によるアミド結合の非平面化の構造変化を検出することに成功した。このアミノ酸は二環性骨格のひずみのため、アミド窒素が通常の平面構造を取れずにピラミッド化した構造をとる。橋頭位側鎖として水素結合性のヒドロキシメチル基を持つ短鎖ペプチドと、非水素結合性のメトキシメチル基を持つ短鎖ペプチドの構造をX線結晶構造解析により調べたところ、両者とも大きく窒素ピラミッド化しており、さらに、アミドの非平面化（傾き）の方向が反転していることを見出した。窒素ピラミッド構造には窒素の反転により２種類の異性体が考えられ、両者は速い平衡関係にあるため、構造解析が困難である。そこで、今回はNMRおよび赤外円二色性（VCD）スペクトルの手法を用いて溶液構造について検討を行った。
まず、水素結合性短鎖ペプチドは溶液中で側鎖と近傍のアミドカルボニル基の間で水素結合を形成していることを明らかにした。また、水素結合の有無で窒素ピラミッド化の安定な方向が変化することをVCDにより示すことに成功した（VCDは、北海道大学門出健次先生、谷口透先生との共同研究である。）
本繰り越し課題では、本研究の論文化に注力し、類縁化合物の合成やスペクトル解析、分子軌道計算による裏付けなどを行った（Wang, S.; Taniguchi, T. et al., Chemical Communications, 52, 4018-4021 (2016)）。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Hydrogen Bonding to Carbonyl Oxygen of Nitrogen-Pyramidalized Amide – Detection of Pyramidalization Direction Preference by Vibrational Circular Dichroism Spectroscopy. (2016)
  • Author(s): Wang S., Taniguchi T. , Monde K. ,Kawahata M., Yamaguchi K., Otani Y.,Ohwada T.
  • Journal Title: Chem. Commun. Volume: 52 Issue: 21 Pages: 4018-4021
  • DOI: 10.1039/c6cc00284f
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tandem Buildup of Complexity of Aromatic Molecules Through Multiple Successive Electrophile Generation in One Pot, Controlled by Varying the Reaction Temperature (2016)
  • Author(s): Akinari Sumita, Yuko Otani, and Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 14 Issue: 5 Pages: 1680-1693
  • DOI: 10.1039/c5ob02240a
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Structure-Activity Relationships of Lysophosphatidylserine Analogs as Agonists of G-Protein-Coupled Receptors GPR34, P2Y10, and GPR174 (2015)
  • Author(s): Masaya Ikubo, Asuka Inoue, Sho Nakamura, Sejin Jung, Misa Sayama, Yuko Otani, Akiharu Uwamizu, Keisuke Suzuki, Takayuki Kishi, Akira Shuto, Jun Ishiguro, Michiyo Okudaira, Kuniyuki Kano, Kumiko Makide, Junken Aoki, and Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 58 Issue: 10 Pages: 4204-4219
  • DOI: 10.1021/jm5020082
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lysophosphatidylserine analogues differentially activate three LysoPS receptors (2015)
  • Author(s): Akiharu Uwamizu, Asuka Inoue, Kensuke Suzuki, Michiyo Okudaira, Akira Shuto, Yuji Shinjo, Jun Ishiguro, Kumiko Makide, Masaya Ikubo, Sho Nakamura, Sejin Jung, Misa Sayama, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada and Junken Aoki
  • Journal Title: Journal of biochemistry Volume: 157 Issue: 3 Pages: 151-160
  • DOI: 10.1093/jb/mvu060
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acid-promoted Chemoselective Introduction of Amide Functionality onto Aromatic Compounds Mediated by Isocyanate Cation Generated from Carbamate (2014)
  • Author(s): Akinari Sumita, Hiroaki Kurouchi, Yuko Otani, and Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Chemistry-An Asian Journal Volume: 9 Issue: 10 Pages: 2995-3004
  • DOI: 10.1002/asia.201402625
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Robust Trans-Amide Helical Structure of Oligomers of Bicyclic Mimics of β-Proline: Impact of Positional Switching of Bridgehead Substituent on Amide Cis-Trans Equilibrium. (2014)
  • Author(s): Siyuan Wang; Yuko Otani; Xin Liu; Masatoshi Kawahata; Kentaro Yamaguchi; Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Journal of Organic Chemistry Volume: 79 Issue: 11 Pages: 5287-5300
  • DOI: 10.1021/jo500916j
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protonation Switching to Least Basic Heteroatom of Carbamate through Cationic Hydrogen Bonding Promotes Formation of Isocyanate Cation (2014)
  • Author(s): Hiroaki Kurouchi, Akinari Sumita, Yuko Otani, and Tomohiko Ohwada
  • Journal Title: Chemistry-A European Journal Volume: 20 Issue: 28 Pages: 8682-8690
  • DOI: 10.1002/chem.201402447
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 二環性β-プロリンオリゴマーの規則構造化の鎖長依存性 (2016)
  • Author(s): 尾谷優子・王思遠・北尾彰朗・渡辺恵・大和田智彦
  • Organizer: 第４５回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 早稲田大学（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-11-20
• [Presentation] 可視光感受性二環性ニトロソアミンを用いるCaged NO化合物の生細胞応用のための構造最適化 (2016)
  • Author(s): フィルマン・中嶋隆浩・猪股悟・尾谷優子・浦野泰照・佐藤守俊・大和田智彦
  • Organizer: 第４５回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 早稲田大学（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-11-19
• [Presentation] Synthesis and conformational study of hetero-dimers of bicyclic proline derivatives (2016)
  • Author(s): Luhan Zhai, Diego Ocampo, Siyuan Wang, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
  • Organizer: 第52回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 平塚中央公民館（神奈川県平塚市）
  • Year and Date: 2016-11-17
• [Presentation] New helical foldamer with 1:1 alpha/beta amino acid residue patterns (2016)
  • Author(s): Siyuan Wang, Yuko Otani, Masatoshi Kawahata, Kentaro Yamaguchi, Tomohiko Ohwada
  • Organizer: 第52回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 平塚中央公民館（神奈川県平塚市）
  • Year and Date: 2016-11-16
• [Presentation] Alkaline hydrolysis of nonplanar bicyclic β-proline amides (2016)
  • Author(s): Diego Antonio Ocmapo Gutierrez de Velasco, Zhai Liuhan, Siyuan Wang, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
  • Organizer: 第52回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 平塚中央公民館（神奈川県平塚市）
  • Year and Date: 2016-11-16
• [Presentation] ペリ位置換基―イミノカチオン結合形成における構造要求性の検討 (2016)
  • Author(s): 福田 朋也, 寧 桜唐, 尾谷 優子, 川幡 正俊, 山口 健太郎, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-29
• [Presentation] リゾリン脂質のGPCRへの結合様式解明のための誘導体合成 (2016)
  • Author(s): 佐山 美紗, ジョン セジン, 中村 翔, 井久保 仁也, 尾谷 優子, 上水 明治, 岸 貴之, 井上 飛鳥, 巻出 久美子, 青木 淳賢, 広川 貴次,大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-29
• [Presentation] 寧 桜唐, 福田 朋也, 尾谷 優子, 川幡 正俊, 山口 健太郎, 大和田 智彦 (2016)
  • Author(s): sp2-窒素上での求核置換反応による複素環構築反応の研究
  • Organizer: 日本薬学会第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-28
• [Presentation] リン原子への隣接基関与によるリン酸トリエステルのP-O結合開裂反応と新たな求電子種発生法への応用 (2016)
  • Author(s): 澄田 明成, 尾谷 優子, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-28
• [Presentation] 不斉記憶型分子内アルキル化における窒素置換基効果 (2016)
  • Author(s): 大津寄 悠, 松田 誠司, 川上 晋平, 吉村 智之, 尾谷 優子, 谷 紀彦, 大和田 智彦, 川端 猛夫
  • Organizer: 日本薬学会第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-28
• [Presentation] 橋頭位置換二環性プロリン誘導体のヘテロペプチドオリゴマーの構造解析 (2016)
  • Author(s): ザイ ルーハン, オカンポ ディエゴ, 王 思遠, 尾谷 優子, 大和田智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-28
• [Presentation] アルカリ加水分解に対する二環性βプロリンアミドの安定性 (2016)
  • Author(s): DIEGO Ocampo1, ザイ ルーハン, 王 思遠, 尾谷 優子, 川幡 正俊, 山口 健太郎, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-28
• [Presentation] タンパク質S-トランスニトロソ化反応解析のためのモデル反応の開発 (2016)
  • Author(s): 猪股 悟, フィルマン , 尾谷 優子, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-28
• [Presentation] プロリン型人工アミノ酸ペプチドの規則構造化における置換基効果の計算科学的検討 (2016)
  • Author(s): 尾谷 優子, 王 思遠, 渡邉 恵, 北尾 彰朗, 大和田 智彦
  • Organizer: 日本薬学会第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-28
• [Presentation] プロリン型の非天然アミノ酸の柔らかいアミド結合に基づいた規則構造制御 (2016)
  • Author(s): 尾谷優子
  • Organizer: 日本化学会第96春季年会
  • Place of Presentation: 同志社大学（京都府京田辺市）
  • Year and Date: 2016-03-24
  • Invited
• [Presentation] オキシム転位選択性の制御：オキシム窒素カチオンの安定化へのへテロ原子の関与 (2015)
  • Author(s): 寧桜唐，福田朋也，尾谷優子，川幡正俊，山口健太郎，大和田智彦
  • Organizer: 第４６回 反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 近畿大学（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2015-10-26
• [Presentation] ワンポット逐次的求電子種生成法の開発-芳香族連続官能基化反応への応用 (2015)
  • Author(s): 澄田明成，黒内寛明，尾谷優子，大和田智彦
  • Organizer: 第４６回 反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 近畿大学（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2015-10-26
• [Presentation] Structural Expansion of the Lipid Ligand Lysophosphatidylserine Based on the Model of Hydrophobic Binding Pocket of G-protein-coupled Receptor GPR34/LPS1 (2015)
  • Author(s): 佐山美紗, ジョンセジン, 中村翔, 井久保仁也, 尾谷優子, 上水明治, 岸貴之, 井上飛鳥, 巻出久美子, 青木淳賢, 広川貴次, 大和田智彦
  • Organizer: 第43回構造活性相関シンポジウム・第10回薬物の分子設計と開発に関する日中シンポジウム
  • Place of Presentation: 日報ホール（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-09-29
• [Presentation] オキシム窒素上の新しい結合形成反応：隣接基関与によるイミノカチオンの関与 (2015)
  • Author(s): 福田朋也・寧 桜唐・尾谷優子・大和田智彦・川幡正俊・山口健太郎
  • Organizer: 第２６回基礎有機化学討論会
  • Place of Presentation: 愛媛大学（愛媛県松山市）
  • Year and Date: 2015-09-24
• [Presentation] タンパク質S-トランスニトロソ化反応のモデル系構築 (2015)
  • Author(s): 猪股 悟・フィルマン フィルマン・尾谷優子・大和田智彦
  • Organizer: 第２６回基礎有機化学討論会
  • Place of Presentation: 愛媛大学（愛媛県松山市）
  • Year and Date: 2015-09-24
• [Presentation] 架橋した二環性β-アミノ酸二量体のアミド結合の回転速度の鎖長効果 (2015)
  • Author(s): 劉 シン
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学、兵庫医療大学
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] α－アミノ酸を連結させた二環性β－プロリンミミックのコンホメーション解析 (2015)
  • Author(s): ザイ ルーハン
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学、兵庫医療大学
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] Robust Cis- and Trans-Amide Helical Structures of Oligomers ofBicyclic Mimics of β-Proline: Full Contorol of Amide Cis-Trans Equilibrium (2015)
  • Author(s): 大和田 智彦
  • Organizer: Symposium on Foldamers 2015
  • Place of Presentation: Bordeaux-Pessac (France)
  • Year and Date: 2015-01-26 – 2015-01-28
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科 薬化学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~yakka/index.html