キラルブレンステッド酸触媒を用いる不斉ホスホロアミダイト法の開発

• Project Area: Advanced Molecular Transformations by Organocatalysts
• Project/Area Number: 26105720
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 岡 夏央 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50401229)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2015: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2014: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 不斉リン原子 / 亜リン酸トリエステル / ホスホロアミダイト法 / ホスホロチオエート / 核酸 / DNA / ホスホロアミダイト / リン原子修飾核酸 / 核酸医薬 / PS-DNA / ビナフチルリン酸

Outline of Annual Research Achievements

亜リン酸トリエステルは、遷移金属触媒の不斉配位子や有機分子触媒、核酸を始めとする生物活性リン酸誘導体の合成中間体などとして有用であるが、軸不斉や不斉炭素ベースの化合物が中心に研究されており、不斉リン原子をもつ亜リン酸トリエステル（P-キラル亜リン酸トリエステル）の効率的な不斉合成法は確立されていない。本研究では、核酸の化学合成法として知られるホスホロアミダイト法にキラルブレンステッド酸を有機分子触媒として応用するP-キラル亜リン酸トリエステルの新しい触媒的不斉合成法の開発を試みた。種々のアルコールから誘導したラセミ体のホスホロアミダイトを基質とし、様々なビナフチルリン酸塩をブレンステッド酸触媒としてアルコールと反応させ、得られたP-キラル亜リン酸トリエステルの収率と立体化学的純度によって触媒の性能を評価した。ホスホロアミダイト、アルコール、触媒の分子構造に加え、溶媒などの反応条件を種々検討した結果、目的とするP-亜リン酸トリエステルを最大91:9の立体選択性で生成する反応の開発に成功した。なお、本反応では、イソシアネート誘導体やモレキュラーシーブ13Xの添加が触媒失活を防ぎ、反応を触媒的に進行させるために必要であった。
加えて、本反応を核酸医薬として有用なホスホロチオエートDNA（PS-DNA）の合成へと応用し、最大98:2の立体選択性でほぼ定量的にPS-DNA 2量体が得られることを見出した。この反応では、核酸塩基の種類によって反応の立体選択性が変化し、特にアミノ基をアセチル基で保護したシチジン誘導体の場合立体選択性がほぼ1:1へと大幅に低下したが、種々の保護基を検討した結果、アミノ基をアミジン基で保護することによって、反応の立体選択性を85:15まで向上させることに成功した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Stereocontrolled solid-phase synthesis of PO/PS chimeric oligodeoxyribonucleotides on an automated synthesizer using an oxazaphospholidine-phosphoramidite method (2016)
  • Author(s): Nukaga, Y.; Oka, N.; Wada, T.
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 81 Issue: 7 Pages: 2753-2762
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b02793
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Stereocontrolled Synthesis of Phosphate-modified Oligonucleotides (2016)
  • Author(s): 岡 夏央・和田 猛
  • Journal Title: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan Volume: 74 Issue: 1 Pages: 31-44
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.74.31
  • NAID: 130005126249
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Enhancement of affinity of 2'-O-Me-oligonucleotides for complementary RNA by incorporating a stereoregulated boranophosphate backbone (2015)
  • Author(s): Nukaga, Y.; Takemura, T.; Iwamoto, N.; Oka, N.; Wada, T.
  • Journal Title: RSC Adv. Volume: 5 Issue: 4 Pages: 2392-2395
  • DOI: 10.1039/c4ra11335g
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] -Selective Ribofuranosylation of Alcohols with Ribofuranosyl Iodides and Triphenylphosphine Oxide (2014)
  • Author(s): Oka, N.; Kajino, R.; Takeuchi, K.; Nagakawa, H.; Ando, K.
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 79 Issue: 16 Pages: 7656-7664
  • DOI: 10.1021/jo500632h
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] キラルブレンステッド酸を用いる不斉ホスホロアミダイト法の開発 (2016)
  • Author(s): 岡 夏央
  • Organizer: 新学術領域「有機分子触媒」第6回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪科学技術センター
  • Year and Date: 2016-01-22
  • Invited
• [Presentation] Asymmetric synthesis of phosphite triesters using chiral Brensted acid catalysts (2015)
  • Author(s): Natsuhisa Oka, Takahiro Oshima, Kensuke Ori, Tomoki Sakai, Naoki Seo, Kaori Ando
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2015-12-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] α-Selective ribofuranosylation using ribofuranosyl iodides as glycosyl donors (2015)
  • Author(s): Natsuhisa Oka, Rin Kajino, Kaori Ando
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2015-12-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] キラルブレンステッド酸を用いる亜リン酸トリエステルの不斉合成法の開発 (2015)
  • Author(s): 馬場直紀・岡夏央・大島嵩弘・安藤香織
  • Organizer: 第42回有機典型元素化学討論会
  • Place of Presentation: 名古屋大学野依記念学術交流館
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] O6-ホスホリルイノシン誘導体の合成法の開発 (2015)
  • Author(s): 板倉 佑太・岡 夏央・森田 康裕・安藤 香織
  • Organizer: 第46回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Place of Presentation: 三重大学工学部
  • Year and Date: 2015-11-07
• [Presentation] キラル酸活性化剤を用いるジヌクレオシドホスホロチオエートの立体選択的合成 (2015)
  • Author(s): 瀬尾直幹・岡 夏央・小里 建喬・酒井 智紀・安藤 香織
  • Organizer: 第46回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Place of Presentation: 三重大学工学部
  • Year and Date: 2015-11-07
• [Presentation] Synthesis of 7-ethynyl-7-deazaguanine and its incorporation into tRNA (2015)
  • Author(s): Natsuhisa Oka, Akane Fukuta, Yousuke Shimizu, Kaori Ando, Yuichiro Nomura, Satoshi Ohno, Takashi Yokogawa
  • Organizer: The 42th International Symposium on Nucleic Acid Chemistry
  • Place of Presentation: I-messae hall, Himeji
  • Year and Date: 2015-09-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] α-リボフラノシドの高立体選択的合成法の開発 (2015)
  • Author(s): 岡 夏央・梶野 麟・安藤 香織
  • Organizer: 第33回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 京大学安田講堂
  • Year and Date: 2015-07-31
• [Presentation] Asymmetric synthesis of phosphite triesters using chiral Brensted acids (2015)
  • Author(s): Natsuhisa Oka, Kensuke Ori, Takahiro Ohshima, Tomoki Sakai, Kaori Ando
  • Organizer: The 39th Naito Conference
  • Place of Presentation: シャトレーゼ ガトーキングダム 札幌
  • Year and Date: 2015-07-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] キラルブレンステッド酸を用いる亜リン酸トリエステルの不斉合成法の開発 (2015)
  • Author(s): 大島 嵩弘・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 日本化学会第95春季大会
  • Place of Presentation: 日本大学船橋キャンパス
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [Presentation] キラル酸活性化剤を用いるジヌクレオシドホスホロチオエートの立体選択的合成 (2015)
  • Author(s): 小里 建喬・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 日本化学会第95春季大会
  • Place of Presentation: 日本大学船橋キャンパス
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [Presentation] α-リボフラノシドの高立体選択的合成法の開発 (2015)
  • Author(s): 梶野 麟・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 日本化学会第95春季大会
  • Place of Presentation: 日本大学船橋キャンパス
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [Presentation] キラルブレンステッド酸を用いる亜リン酸トリエステルの不斉合成法の開発 (2014)
  • Author(s): 大島 嵩弘・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 第45回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Place of Presentation: 中部大学春日井キャンパス
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-11-30
• [Presentation] キラル酸活性化剤を用いるジヌクレオシドホスホロチオエートの立体選択的合成法の開発 (2014)
  • Author(s): 小里 建喬・岡 夏央・酒井 智紀・安藤 香織
  • Organizer: 第45回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Place of Presentation: 中部大学春日井キャンパス
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-11-30
• [Presentation] α-リボフラノシドの高立体選択的合成法の開発 (2014)
  • Author(s): 梶野 麟・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 第45回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Place of Presentation: 中部大学春日井キャンパス
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-11-30
• [Presentation] カルボニル基がリン酸化されたイノシン誘導体の合成法の開発 (2014)
  • Author(s): 板倉 佑太・岡 夏央・森田 康裕・安藤 香織
  • Organizer: 第45回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Place of Presentation: 中部大学春日井キャンパス
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-11-30
• [Presentation] Asymmetric synthesis of phosphite triesters using chiral Brønsted acids (2014)
  • Author(s): Natsuhisa Oka・Kensuke Ori・Takahiro Ohshima・Tomoki Sakai・Kaori Ando
  • Organizer: 新学術領域「有機分子触媒」第2回国際会議（兼）第7回有機触媒シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学・伊藤国際学術研究センター「伊藤謝恩ホール」
  • Year and Date: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [Presentation] Synthesis of 7-ethynyl-7-deazaguanine and its application (2014)
  • Author(s): Natsuhisa Oka, Yousuke Shimizu, Akane Fukuta, Kaori Ando, Yuichiro Nomura, Satoshi Ohno, Takashi Yokogawa
  • Organizer: The 41th International Symposium on Nucleic Acid Chemistry (ISNAC2014)
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-05 – 2014-11-07
• [Presentation] カルボニル基のリン酸化反応を用いる核酸の生合成中間体アナログの合成 (2014)
  • Author(s): 岡 夏央・板倉 佑太・森田 康裕・安藤 香織
  • Organizer: 第44回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 札幌市民ホール
  • Year and Date: 2014-09-10 – 2014-09-12
• [Presentation] ヨウ化糖を用いるα-リボフラノシドの合成 (2014)
  • Author(s): 岡 夏央・梶野 麟・竹内 薫・永川 晴奈・安藤 香織
  • Organizer: 第33回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋大学
  • Year and Date: 2014-08-10 – 2014-08-12
• [Presentation] Stereocontrolled synthesis of P-chiral oligonucleotide analogs (2014)
  • Author(s): Natsuhisa Oka
  • Organizer: 1st Joint International Seminar of Faculty of Science and Technology (Universiti Kebangsaan Malaysia) and Faculty of Engineering (Gifu University) 2014
  • Place of Presentation: University Hall, Gifu University
  • Year and Date: 2014-07-31 – 2014-08-01
  • Invited
• [Presentation] ビナフチルリン酸塩を用いる不斉ホスホロアミダイト法の開発 (2014)
  • Author(s): 岡 夏央・酒井 智紀・小里 建喬・大島 嵩弘・安藤 香織
  • Organizer: 新学術領域「有機分子触媒」第4回公開シンポジウム（分子活性化－有機分子触媒合同シンポジウム）
  • Place of Presentation: 北海道大学学術交流会館
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-21
• [Remarks] 岐阜大学 工学部 化学・生命工学科 安藤研究室 公式ホームページ
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~ando_ap/
• [Remarks] 岐阜大学工学部化学・生命工学科安藤研究室ホームページ
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~ando_ap/