コンドロイチン・ヘパラン硫酸合成酵素発現ネットワーク‐神経再生・発生・機能相関‐

• Project Area: Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions
• Project/Area Number: 26110703
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 武内 恒成 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90206946)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 神経再生 / コンドロイチン硫酸 / 神経可塑性 / 神経糖鎖 / 神経発生 / 脊髄損傷

Outline of Annual Research Achievements

中枢神経系の発生・回路形成、および神経の成熟過程にコンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳーＰＧ）をはじめとするグリコサミノグリカンが多方面から機能する。中枢神経が損傷を受けたのちには、ＣＳ－ＰＧが神経再生の阻害因子として損傷後修復を抑えてしまうことが、脊髄損傷からの治療を困難にしている。我々はこのコンドロイチン硫酸（ＣＳ）の発現を低下させるノックアウトマウスを作成し、解析を進めてきた。とくにＣＳ合成転移酵素CSgalnacT1/T2のＫＯマウスは、その脊髄損傷モデル実験からは損傷後の劇的な回復を見せることを明らかにするとともに、ほかのグリコサミノグリカン発現にも影響を与える相互作用システムがあることが明らかになった。さらにはこの酵素が神経再生治療の切妙なターゲットになることも示した。本研究では、さらに治療に踏み込んで神経再生医療に向けたＣＳ発現制御への方法論の展開と、発生過程におけるこれら遺伝子制御による回路形成や脳機能へのかかわりを解析し推進した。とくにペリニューロナルネット（ＰＮＮ）と呼ばれる構造がＣＳを中心に機能しているが、この脳内での機能についても一端を明らかにすることもできた。ＣＳが単なる細胞外基質として存在するだけではなく、損傷炎症時にはダイナミックに発現制御が行われ、かつさまざまな因子と機能相関を持ちながらＰＮＮのような構造体を取り、神経発生や神経再生に機能することを明らかにするとともに、遺伝子制御機構など今後へつながる研究を進めることができた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Tanaka H, Yamamoto Y, Kashihara H, Yamazaki Y, Tani K, Fujiyoshi Y, Mineta K, Takeuchi K, Tamura A, Tsukita S. (2016)
  • Author(s): Claudin-21 Has a Paracellular Channel Role at Tight Junctions.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: 4;36(6) Issue: 6 Pages: 954-964
  • DOI: 10.1128/mcb.00758-15
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Amelioration of neuronal injury by the expressional regulation of the glycosaminoglycan (2015)
  • Author(s): Takeuchi K.
  • Journal Title: Seikagaku. Volume: 87 Pages: 744-748
  • NAID: 40020687439
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A newly identified mouse hypothalamic area having bidirectional neural connections with the lateral septum: the perifornical area of the anterior hypothalamus rich in chondroitin sulfate proteoglycans. (2015)
  • Author(s): Horii-Hayashi N, Sasagawa T, Hashimoto T, Kaneko T, Takeuchi K, Nishi M.
  • Journal Title: Eur J Neurosci. Volume: 42(6) Issue: 6 Pages: 2322-2234
  • DOI: 10.1111/ejn.13024
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pioneering Axons Regulate Neuronal Polarization in the Developing Cerebral Cortex. (2014)
  • Author(s): Namba T, Kibe Y, Funahashi Y, Nakamuta S, Takano T, Ueno T, Shimada A, Kozawa S, Okamoto M, Shimoda Y, Oda K, Wada Y, Masuda T, Sakakibara A, Igarashi M, Miyata T, F-S Catherine, Takeuchi K, Kaibuchi K.
  • Journal Title: Neuron Volume: 81(4) Issue: 4 Pages: 814-829
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.12.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Role of T-cadherin in Axonal Pathway Formation in Neocortical Circuits (2014)
  • Author(s): Hayano Y., Zhao H., Kobayashi H., *Takeuchi K. and *Yamamoto N.
  • Journal Title: Development Volume: 141 Issue: 24 Pages: 4784-4793
  • DOI: 10.1242/dev.108290
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] コンドロイチン硫酸合成酵素遺伝子欠損マウスに生じる顎顔面発育異 (2016)
  • Author(s): 依田浩子、森田航、柴田俊一、和田芳野、五十嵐道広、武内恒成
  • Organizer: 第121回 日本解剖学会大会
  • Place of Presentation: ビッグパレットふくしま（福島）
  • Year and Date: 2016-03-28
• [Presentation] リン酸化プロテオミクスで同定された、神経成長関連分子群の責任キナーゼの解析 一般口頭発表 (2015)
  • Author(s): 河嵜麻実、小林大記、岡田正康、野住素広、武内恒成、五十嵐道弘
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫）
  • Year and Date: 2015-12-04
• [Presentation] リン酸化プロテオミクスで同定された、神経成長関連分子群の責任キナーゼの解析 ポスター発表 (2015)
  • Author(s): 河嵜麻実、小林大記、岡田正康、野住素広、武内恒成、五十嵐道弘
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫）
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] 糖鎖発現制御による中枢神経再生治療とその創薬スクリーニング培養系 (2015)
  • Author(s): 武内恒成、五十嵐道弘、松下夏樹
  • Organizer: 第37回神経組織培養研究会
  • Place of Presentation: 霧島国際ホテル（熊本）
  • Year and Date: 2015-11-08
• [Presentation] Knockdown of glycoprotein M6a in utero delayed the determination of neuronal polarity (2015)
  • Author(s): Yasuyuki Ito, Atsuko Honda, Kosei Takeuchi, Natsuki Matsushita, Michihiro Igarashi
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: （大宮ソニックシティホール（埼玉）
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] Anti-phosho-GAP-43 pSer96 antibody as a novel molecular marker for axonal growth and regeneration (2015)
  • Author(s): Masayasu Okada, Asami Kawasaki, Kosei Takeuchi, Atsushi Tamada, Fubito Nakatsu, Yukihiko Fujii, Michihiro Igarashi
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: （大宮ソニックシティホール（埼玉）
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] JNK-mediated phosphorylation of GAP-43 promotes axonal growth (2015)
  • Author(s): Asami Kawasaki, Daiki Kobayashi, Masayasu Okada, Kosei Takeuchi, Michihiro Igarashi
  • Organizer: 第58回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: （大宮ソニックシティホール（埼玉）
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] Mice lacking in an enzyme involved in chondroitin sulfate synthesis shows better recovery from spinal cord injury. (2015)
  • Author(s): Kosei Takeuchi
  • Organizer: 25th International Society for Neurochemistry
  • Place of Presentation: ケアンズコンベンションセンター オーストラリア ケアンズ
  • Year and Date: 2015-08-21
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 糖鎖発現制御による脊髄損傷・中枢神経再生治療の可能性 －バイオマテリアルと創薬展開 － (2015)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: 新学術領域研究 ”プラズマ医療科学の創生“＋”統合的神経機能の制御を標的とした糖鎖の作動原理解明“合同公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学 野依記念学術交流館（愛知）
  • Year and Date: 2015-08-05
  • Invited
• [Presentation] In vivo phosphorylation sites of GAP-43, involved axonal growth, is phosphorylated by JNK1 (2015)
  • Author(s): Daiki Kobayashi, Asami Kawasaki, Kosei Takeuchi, Michihiro Igarashi
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫）
  • Year and Date: 2015-07-29
• [Presentation] 医学部初年次学生の剽窃に関する現状と意識 (2015)
  • Author(s): 宮本 淳、仙石昌也、山森孝彦、久留友紀子、橋本貴宏、武内恒成、小島貞夫
  • Organizer: 第47回日本医学教育学会大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ新潟コンベンションセンター（新潟）
  • Year and Date: 2015-07-24
• [Presentation] 神経成長関連蛋白質ＧＡＰ－４３のＪＮＫ依存性リン酸化は軸索伸長を促進する (2015)
  • Author(s): 河嵜麻実、小林大記、武内恒成、五十嵐道弘
  • Organizer: 第67回日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: （タワーホール船堀（東京）
  • Year and Date: 2015-07-01
• [Presentation] 細胞外基質グリコサミノグリカン制御および神経細胞接着分枝の人為発現制御による神経組織構築と再編成 ―中枢神経再生と神経極性発生解析― (2015)
  • Author(s): 武内恒成、五十嵐道弘
  • Organizer: 第67回日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京）
  • Year and Date: 2015-06-30
  • Invited
• [Presentation] 細胞外基質グリコサミノグリカン制御および神経細胞接着分枝の人為発現制御による神経組織構築と再編成 ―中枢神経再生と神経極性発生解析― (2015)
  • Author(s): 武内恒成、五十嵐道弘
  • Organizer: 第67回日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: （タワーホール船堀（東京）
  • Year and Date: 2015-06-30
• [Presentation] Linking genotype to phenotype in mice molars by means of morphometric mapping (2015)
  • Author(s): Wataru Morita, Naoki Morimoto, Hiroko Ida-Yonemochi, Kosei Takeuchi, Michihiro Igarashi, Hayato Ohshima
  • Organizer: 第１２０回日本解剖学会総会・全国学術集会、第９２回日本生理学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・展示場(兵庫)
  • Year and Date: 2015-03-23
• [Presentation] 糖転移合成酵素の発現制御による脊髄損傷治療 (2014)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: 平成26年度包括脳ネットワーク冬のシンポジウム 新学術領域研究「精神神経疾患研究の現状と展望：新学術5領域の相互理解・連携を目指して」
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大 鈴木章夫記念講堂
  • Year and Date: 2014-12-11
  • Invited
• [Presentation] 神経成長関連蛋白質ＧＡＰ－４３のＪＮＫ依存性リン酸化は軸索伸長を促進する (2014)
  • Author(s): 河嵜麻実、和田芳野、岡田正康、吉岡望、野住素広、武内恒成、五十嵐道弘
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川)
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Amelioration of spinal cord injury in the mice lacking in the enzymes of chondroitin sulfate (2014)
  • Author(s): K. Takeuchi
  • Organizer: Amelioration of spinal cord injury in the mice lacking in the enzymes of chondroitin sulfate
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-19
  • Invited
• [Presentation] Amelioration of spinal cord injury in the mice lacking in the enzymes of chondroitin sulfate (2014)
  • Author(s): K. Takeuchi
  • Organizer: SFG & JSCR 2014 Joint Annual Meeting - Satellite II: Glycans in Neuroscience
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-19
• [Presentation] In vivo RNAi against the enzymes synthesizing chondroitin sulfate induces the effective recovery from the spinal cord injury (2014)
  • Author(s): M. Igarashi, K. Takeuchi
  • Organizer: Cell Symposia Translational Neuroscience
  • Place of Presentation: Arlington. VA. USA
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-14
• [Presentation] コンドロイチン硫酸転移酵素CSGaINAcT1は脊髄損傷修復と神経発生に重要である (2014)
  • Author(s): 武内恒成、五十嵐道弘
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-10-16
• [Presentation] グリコサミノグリカン制御による神経再生・脊髄損傷修復と神経形成 (2014)
  • Author(s): 武内恒成、五十嵐道弘
  • Organizer: 第57回日本神経化学会大会・第36回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂（奈良）
  • Year and Date: 2014-09-29
  • Invited
• [Presentation] Abnormal glycan diversity of perineuronal nets in mice lacking in the chondroitin sulfate- synthesizing enzymes (2014)
  • Author(s): 吉岡望、渡邊裕美、武内恒成、五十嵐道弘
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川)
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] 細胞外環境コミュニケーションを介した形態形成とその維持 ー神経発生・細胞移動と極性決定へのアプローチー (2014)
  • Author(s): 武内恒成、川内健史
  • Organizer: 第66回日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂（奈良）
  • Year and Date: 2014-06-11
  • Invited
• [Presentation] タイトジャンクション構成タンパク質クローディン21の解析 (2014)
  • Author(s): 柏原宏香、山本康子、峯田克彦、武内恒成、田中啓雄、山崎裕自、田村 淳、斉藤邦明、 月田早智子
  • Organizer: 第66回日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂（奈良）
  • Year and Date: 2014-06-11
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗ＧＡＰ４３抗体 (2015)
  • Inventor(s): 武内恒成
  • Industrial Property Rights Holder: 武内恒成
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2015-10-19
  • Acquisition Date: 2016-04-25
  • Overseas