小胞体GlcNAc修飾の神経組織での役割
Publicly Offered Research
| Project Area | Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions |
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| Project/Area Number |
26110709
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
岡島 徹也 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20420383)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | EOGT / Notch / ジストログリカン / O-GlcNAc |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度は、EOGT変異マウスにおける血液脳関門の解析を進め、細胞外マトリックス構成分子の発現レベルの低下や局在の変化より、EOGTの血液脳関門が正常に保たれていないことが明らかになった。これらの結果を受け、本年度は、EOGT変異マウスの脳血管における遺伝子発現の解析を行った。大脳組織よりCD31抗体を用いて血管内皮細胞を単離し、定量的RT-PCR法により遺伝子発現変化を解析した。その結果、N-cadherinの発現レベルの低下が観察された。これまでに、脳血管内皮細胞におけるN-cadherinの発現はNotchシグナルにより制御されていることが報告されている。そこで、Notchシグナルの構成分子の発現レベルを解析した結果、HES1、HEY1、そしてNotch受容体のリガンドの１つDll4の発現レベルの低下が認められた。また、単離した血管内皮細胞に、ガンマセクレターゼの阻害剤を加えたところ、Dll4の発現が低下した。これらの結果より、EOGTが触媒するNotch受容体のO-GlcNAc修飾は、脳血管内皮細胞におけるDll4を介したNotchシグナルの活性化を促進し、N-cadherinの発現レベルの制御することで、脳血管のバリアー機能に重要な役割を果たすことが示唆された。
一方、EOGT に相同性を示すGTDC2の遺伝子変異が、脳異常を伴う先天性筋ジストロフィー（Walker-Warburg症候群）の患者に見出された。本年度は、siRNAを用いたスクリーニングにより、GTDC2が触媒するジストログリカンのGlcNAc修飾が、どの糖ヌクレオチドトランスポーターの機能に依存するか解析を行った。その結果、小胞体に局在を認めた２種類のUDP-GlcNAcトランスポーターの発現を抑制した場合に、ジストログリカンのGlcNAc修飾が大きく低下することを見出した。従って、小胞体のGlcNAc修飾は独自のUDP-GlcNAcトランスポーターにより制御され、その異常が、脳異常を伴う先天性筋ジストロフィーの原因となる可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(16 results)
