プロテオグリカンの糖鎖に焦点をあてた神経難病の病態解明と治療戦略の構築

• Project Area: Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions
• Project/Area Number: 26110721
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: 楠 進 近畿大学, 医学部, 教授 (90195438)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 脳神経疾患 / 糖鎖 / プロテオグリカン / 自己抗体 / 脳脊髄炎 / 末梢神経障害

Outline of Annual Research Achievements

プロテオグリカン（PG）の糖鎖合成酵素遺伝子について検討し、人口の約1割においてChGn-1酵素の遺伝子に、アミノ酸置換と酵素活性の低下を伴うSNPが存在することを見出した。そして同SNPをもつ男性の多発性硬化症(MS)患者では、疾患の増悪の速度が低いことがわかった。一方同SNPをもつ女性例では、増悪の速度はより高かった。PGは中枢神経のマトリックスを構成する分子であり、MSの経過に関連する可能性が考えられた。ケラタン硫酸（KS）の糖鎖合成酵素であるGlcNAc6STのノックアウトマウス（KS-KOマウス）で、MSのモデルとされる実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を作成すると、重症度が野生型と比べて有意に低下した。リンパ球幼弱化試験でもKS-KOマウスでの反応性は低く、脾細胞の培養上清におけるIL-6とIFN-γはKS-KOで有意に低下しており、脊髄の炎症細胞浸潤もKS-KOマウスで低下していた。以上より、PGの糖鎖改変が免疫性神経疾患の臨床経過に大きく影響することが示唆された。IgMパラプロテイン血症を伴うニューロパチーでは、IgM M蛋白がmyelin-associated glycoprotein (MAG)の糖鎖であるHNK-1エピトープを認識する。このIgM M蛋白は、同じくHNK-1エピトープをもつPGであるphosphacanにも反応する。phosphacanとMAGに対する反応の強さの比（P/M比）が高い症例は臨床的増悪の程度が高く、また経過とともにP/M比がさらに増加する傾向がみられ、P/M比が臨床経過の予測マーカーとなる可能性が考えられた。一方、抗MAG活性を示さないM蛋白を伴う症例の一部で、IgM M蛋白がGD1bなどのジシアロシル基をもつガングリオシドに反応し、感覚障害性運動失調がみられ、比較的IVIgに対する反応が良好であることがわかった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Chondroitin sulfate β-1,4-N-acetylgalactosaminyltransferase-1 (ChGn-1) polymorphism; association with progression of multiple sclerosis. (2016)
  • Author(s): Saigoh, K., Yoshimura, S., Izumikawa, T., Miyata, S., Tabara, Y., Matsushita, T., Miki, T., Miyamoto, K., Hirano, M., Kitagawa, H., Kita, J., and Kusunoki, S.
  • Journal Title: Neurosci. Res. Volume: 印刷中 Pages: 55-59
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.01.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] C-C chemokine receptor type 4 antagonist Compound 22 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • Author(s): Moriguchi K, Miyamoto K, Tanaka N, Ueno R, Nakayama T, Yoshie O, Kusunoki S.
  • Journal Title: J Neuroimmunol Volume: 291 Pages: 54-58
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2015.12.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Keratan sulfate exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis. (2015)
  • Author(s): Ueno R, Miyamoto K, Tanaka N, Moriguchi K, Kadomatsu K, Kusunoki S.
  • Journal Title: J Neurosci Res. Volume: 93 Issue: 12 Pages: 1874-1880
  • DOI: 10.1002/jnr.23640
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Binding specificity of anti-HNK-1 IgM M-protein in anti-MAG neuropathy: Possible clinical relevance. (2015)
  • Author(s): Hamada Y, Hirano M, Kuwahara M, Samukawa M, Takada K, Morise J, Yabuno K, Oka S, and Kusunoki S.
  • Journal Title: Neurosci Res. Volume: 91 Pages: 63-68
  • DOI: 10.1016/j.neures.2014.09.010
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] VCP gene analyses in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis identify a new mutation (2015)
  • Author(s): Hirano M, Nakamura Y, Saigoh K, Sakamoto H, Ueno S, Isono C, Mitsui Y, Kusunoki S.
  • Journal Title: Neurobiol Aging Volume: 36 Issue: 3 Pages: 1604.e1-1604.e6
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.10.012
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The first Japanese familial case of spinocerebellar ataxia 23 with a novel mutation in the PDYN gene (2015)
  • Author(s): 1.Saigoh K, Mitsui J, Hirano, M, Sioyama M, Samukawa M, Ichikawa Y, Goto J, Tsuji S, Kusunoki S
  • Journal Title: Parkinsonism Relat Disord Volume: 21 Issue: 3 Pages: 332-334
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.12.028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chondroitin 6-O-sulfate ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. (2014)
  • Author(s): Miyamoto K, Tanaka N, Moriguchi K, Ueno R, Kadomatsu K, Kitagawa H, Kusunoki S.
  • Journal Title: Glycobiology. Volume: 24 Issue: 5 Pages: 469-475
  • DOI: 10.1093/glycob/cwu014
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Role of proteoglycan in experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • Author(s): Ueno R, Miyamoto K, Moriguchi K, Kadomatsu K, Igarashi M, Kusunoki S.
  • Organizer: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuroscience.
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場、 淡路
  • Year and Date: 2016-01-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical and serological investigation of IgM paraproteinemic neuropathies without anti-MAG antibody activities. (2015)
  • Author(s): Kusunoki S, Kuwahara M, Hamada Y, Morikawa M, Ueno R, Samukawa M, Mitsui Y.
  • Organizer: XXII World Congress of Neurology
  • Place of Presentation: Santiago, Chile
  • Year and Date: 2015-10-31
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 抗SGPG抗体陰性のIgMパラプロテイン血症を伴うニューロパチーにおける血清学的および臨床的特徴の解析。 (2015)
  • Author(s): 桑原基、濱田征宏、森川みゆき、上野莉乃、寒川真、楠 進
  • Organizer: 第27回日本神経免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場、岐阜
  • Year and Date: 2015-09-15
• [Presentation] Role of proteoglycan in the pathogenesis of EAE. (2015)
  • Author(s): Ueno R, Miyamoto K, Moriguchi K, Kadomatsu T, Kusunoki S.
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ、新潟
  • Year and Date: 2015-05-20
• [Presentation] Progression of multiple sclerosis is associatied with ChGn-1 polymorphism. (2015)
  • Author(s): 西郷和真, 吉村 怜, 泉川友美, 松下拓也, 磯部紀子, 小池敏靖, 宮本勝一, 平野牧人, 田原康玄, 三木哲郎, 北川裕之, 吉良潤一, 楠 進
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ、新潟
  • Year and Date: 2015-05-20
• [Presentation] Antibodies to gangliosides and ganglioside complexes in autoimmune neuropathies (2014)
  • Author(s): Kusunoki S
  • Organizer: 13th Surugadai International Symposium & Joint Usage/Research Program of Medical Research Institute International Symposium
  • Place of Presentation: 東京（東京医科歯科大学）
  • Year and Date: 2014-11-28
  • Invited
• [Presentation] Proteoglycan in the pathogenicity of experimental autoimmune encephalomyelitis (2014)
  • Author(s): Miyamoto K, Ueno R, Kadomatsu K, Kitagawa H, Kusunoki S
  • Organizer: SFG & JSCR 2014 Joint Annual Meeting – Satellite II: Glycans in Neuroscience
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2014-11-16
• [Presentation] 病原微生物とギラン・バレー症候群 (2014)
  • Author(s): 楠 進
  • Organizer: 第19回日本神経感染症学会総会学術集会・第26回日本神経免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 金沢（金沢歌劇座）
  • Year and Date: 2014-09-04 – 2014-09-06
  • Invited
• [Presentation] 実験的脳脊髄炎の病態におけるプロテオグリカンの検討 (2014)
  • Author(s): 上野莉乃、宮本勝一、森口幸太、門松健治、楠 進
  • Organizer: 第19回日本神経感染症学会総会学術集会・第26回日本神経免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 金沢（金沢歌劇座）
  • Year and Date: 2014-09-04 – 2014-09-06
• [Presentation] 免疫性神経疾患と糖脂質に対する自己抗体 (2014)
  • Author(s): 楠 進
  • Organizer: 第56回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 大阪（近畿大学）
  • Year and Date: 2014-06-06 – 2014-06-07
  • Invited