コンドロイチン硫酸プロテオグリカンによる神経可塑性の制御

• Project Area: Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions
• Project/Area Number: 26110722
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Institute for Basic Biology
• Principal Investigator: 藤川 顕寛 基礎生物学研究所, 統合神経生物学研究部門, 研究員 (50414016)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2015: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2014: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: コンドロイチン硫酸プロテオグリカン / チロシンリン酸化 / チロシンホスファターゼ / 神経可塑性 / 学習 / コンドロイチン硫酸 / プロテオグリカン / シナプス / 記憶 / 海馬

Outline of Annual Research Achievements

コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CS-PG)は、タンパク質をコアとして、これにコンドロイチン硫酸糖鎖(CS)が共有結合したできた分子種であり、記憶・学習に関わる神経シナプスの可塑性を調節すると考えられているが、その仕組みはよくわかっていない。PTPRZは主に脳神経に発現する受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ(RPTP)分子である。本分子の細胞外は高度にCS鎖で修飾されたCS-PGの一つとして知られているが、RPTPファミリー内では、このPTPRZのみがCS-PGとして発現する。我々は、神経リモデリング時に活性化するメタロプロテアーゼによってPTPRZの細胞外領域が切断されて、CS-PG型のフラグメントが細胞膜から遊離すること、さらにこのフラグメントが大量に脳内に蓄積していることを明らかした。本課題では、このCS-PGフラグメント（Z-ECF）の生理的重要性について、とくに神経シナプスの可塑性制御という観点から解明を試みた。研究においては、Z-ECFと結合する新規な受容体候補分子の同定が一つの目標であった。アフィニティーカラム、免疫共沈など様々試したが、研究期間内に受容体候補を見出すに至らなかった。しかし結合性試験からは、多くの培養細胞株においてZ-ECFが細胞膜にとどまらず、培地中に放出されるのに対して、生化学的に単離されたシナプトソーム画分には明らかに吸着されていることが判明した。おそらく、シナプス部位に局在する膜結合型分子が結合パートナーになっていると思われる。今後とも探索を継続する予定である。一方、PTPRZのCS鎖には、pleiotrophinという分泌性因子が結合するが、Ptprz遺伝子ノックアウトマウス由来の初代培養細胞系を用いた解析系においてpleiotrophin-PTPRZシグナルがオリゴデンドロサイトの分化制御に関わることを見出したので、これを論文発表した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Role of pleiotrophin-protein tyrosine phosphatase receptor type Z signaling in myelination (2016)
  • Author(s): Fujikawa, A., and Noda, M.
  • Journal Title: NEURAL REGENERATION RESEARCH Volume: 11 Issue: 4 Pages: 549-551
  • DOI: 10.4103/1673-5374.180761
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inactivation of protein tyrosine phosphatase receptor type Z by pleiotrophin promotes remyelination through activation of differentiation of oligodendrocyte precursor cells (2015)
  • Author(s): Kuboyama, K., Fujikawa, A., Suzuki, R., and Noda, M
  • Journal Title: J. Neurosci. Volume: 35 Issue: 35 Pages: 12162-12171
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2127-15.2015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Specific dephosphorylation at tyr-554 of git1 by ptprz promotes its association with paxillin and hic-5. (2015)
  • Author(s): Fujikawa A, Matsumoto M, Kuboyama K, Suzuki R, Noda M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 3 Pages: 1-20
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119361
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] コンドロイチン硫酸プロテオグリカン型チロシンホスファターゼ PTPRZ の生理機能:創薬標的としての可能性 (2015)
  • Author(s): 藤川顕寛
  • Organizer: 第13回糖鎖科学コンソーシアムシンポジウム
  • Place of Presentation: 愛知県 名古屋市 愛知県産業労働センター 「ウインクあいち」
  • Year and Date: 2015-10-20
  • Invited
• [Presentation] Regulation of synaptic plasticity by chondroitin sulfate proteoglycans (2014)
  • Author(s): Fujikawa A
  • Organizer: SFG & JSCR 2014 Joint Annual Meeting (Satellite Symposium II“Glycans in Neuroscience”)
  • Place of Presentation: ヒルトン・ハワイアン・ビレッジ・ワイキキ・ビーチ・リゾート（ハワイ米国）
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-17