脳発生過程におけるO-マンノース型糖鎖の機能解析

• Project Area: Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions
• Project/Area Number: 26110727
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• Principal Investigator: 萬谷 博 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (20321870)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2014: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 糖鎖 / 脳神経疾患

Outline of Annual Research Achievements

O-マンノース（Man）型糖鎖の異常は中枢神経障害を伴う先天性筋ジストロフィー症（α-ジストログリカノパチー）の原因となる。しかし、疾患の原因となるO-Man型糖鎖の構造は部分的にしか解明されておらず、この構造の問題は病態を理解する上で重要な課題であった。また、これまでに18個の原因遺伝子が同定され、その多くがO-Man型糖鎖の合成に係る糖転移酵素であるが、fukutin（福山型先天性筋ジストロフィー）、FKRP（肢帯型先天性筋ジストロフィー）、ISPD（ワーカーワーブルグ症候群）の機能はこれまで不明だった。今年度、これまで未解明だったO-Man型糖鎖構造の解析に成功し、その構造の合成にfukutin、FKRP、ISPDが関わることを明らかにした。これまで不明だった構造には、2つのリビトールリン酸が直列に結合した構造が含まれていた。fukutinとFKRPはその合成を担うリビトールリン酸転移酵素であることが分かった。Fukutinが最初のリビトールリン酸、FKRPが２個目のリビトールリン酸を転移させることで、リビトールリン酸の直列構造は完成する。さらに、fukutinとFKRPのリビトールリン酸転移反応にはCDP-リビトールが利用され、ISPDがCDP-リビトール合成酵素であることが分かった。さらに、ISPD欠損細胞におけるO-Man型糖鎖不全は細胞培地にCDP-リビトールを添加することで回復できることを示した。また、α-ジストログリカノパチー原因遺伝子の一つであるPOMGNT1が網膜色素変性症の発症にも関与るすことを明らかにした。網膜色素変性症は夜盲、視野狭窄、視力低下を特徴とする難病である。この結果は、α-ジストログリカノパチーと網膜色素変性症にO-Man型糖鎖を介した共通のメカニズムがあることを示している。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Baylor College of Medicine(米国)
• [Int'l Joint Research] McGill University Health Centre(カナダ)
• [Int'l Joint Research] Radboud University Medical Center(オランダ)
• [Int'l Joint Research] Peking University First Hospital/Peking Union Medical College(中国)
• [Int'l Joint Research] Hadassah-Hebrew Univ. Med. Cent.(イスラエル)
• [Int'l Joint Research]
• [Journal Article] Mutations in POMGNT1 cause non-syndromic retinitis pigmentosa. (2016)
  • Author(s): Mingchu Xu, Takeyuki Yamada, Zixi Sun, Aiden Eblimit, Irma Lopez, Feng Wang, Hiroshi Manya, Shan Xu, Li Zhao, Yumei Li, Adva Kimchi, Dror Sharon, Ruifang Sui, Tamao Endo, Robert K. Koenekoop, Rui Chen
  • Journal Title: Hum. Mol. Genet. Volume: 25 Issue: 8 Pages: 1479-1488
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw022
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy (2016)
  • Author(s): Kanagawa M, Kobayashi K, Tajiri M, Manya H, Kuga A, Yamaguchi Y, Akasaka-Manya K, Furukawa J, Mizuno M, Kawakami H, Shinohara Y, Wada Y, Endo T, Toda T.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 14 Issue: 9 Pages: 2209-2223
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.017
  • NAID: 120005728438
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Analysis of phenotype, enzyme activity, and genotype of Chinese patients with POMT1 mutation (2016)
  • Author(s): Haipo Yang, Hiroshi Manya, Kazuhiro Kobayashi, HUI JIAO, Xiaona Fu, Jiangxi Xiao, Xiaoqing Li, Jingmin wang, Yuwu Jiang, TATSUSHI TODA, Tamao Endo, Xiru Wu,Hui Xiong,
  • Journal Title: J. Hum. Genet Volume: 印刷中 Issue: 8 Pages: 753-759
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.42
  • NAID: 40020923851
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Human ISPD is a cytidyltransferase required for dystroglycan O-mannosylation. (2015)
  • Author(s): Moniek Riemersma, D. Sean Froese, Walinka van Tol, Udo F. Engelke, Jolanta Kopec, Monique van Scherpenzeel, Angel Ashikov, Tobias Krojer4, Frank von Delft, Marco Tessari, Anna Buczkowska, Ewa Swiezewska, Lucas T. Jae, Thijn R. Brummelkamp, Hiroshi Manya, Tamao Endo, Hans van Bokhoven, Wyatt W. Yue, Dirk J. Lefeber
  • Journal Title: Chem. Biol. Volume: 22 Issue: 12 Pages: 1643-1652
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2015.10.014
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] POMGNT1 Is Glycosylated by Mucin-Type <i>O</i>-Glycans (2015)
  • Author(s): Xin X, Akasaka-Manya K, Manya H, Furukawa J, Kuwahara N, Okada K, Tsumoto H, Higashi N, Kato R, Shinohara Y, Irimura T, Endo T.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 38 Issue: 9 Pages: 1389-1394
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00415
  • NAID: 130005096979
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An aberrant sugar modification of BACE1 blocks its lysosomal targeting in Alzheimer’s disease (2015)
  • Author(s): Yasuhiko Kizuka, Shinobu Kitazume, Reiko Fujinawa, Takashi Saito, Nobuhisa Iwata, Takaomi C. Saido, Miyako Nakano, Yoshiki Yamaguchi, Yasuhiro Hashimoto
  • Journal Title: EMBO Mol. Med. Volume: 7(2) Issue: 2 Pages: 175-89
  • DOI: 10.15252/emmm.201404438
  • NAID: 120006799362
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Major glycan structure underlying expression of the Lewis X epitope in the developing brain is O-mannose-linked glycans on phosphacan/RPTPβ (2015)
  • Author(s): Shohei Yaji, Hiroshi Manya, Naoki Nakagawa, Hiromu Take matsu, Tamao Endo, Reiji Kannagi, Toru Yoshihara, Masahide Asano, Shogo Oka
  • Journal Title: Glycobiology Volume: 25 Issue: 4 Pages: 376-385
  • DOI: 10.1093/glycob/cwu118
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] α-Klotho mice demonstrate increased expression of the non-sulfated N-glycan form of the HNK-1 glyco-epitope in kidney tissue. (2014)
  • Author(s): K. Akasaka-Manya, H. Manya, Y. Kizuka, S. Oka and T. Endo
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: 156 Issue: 2 Pages: 107-113
  • DOI: 10.1093/jb/mvu024
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] andem Ribitol-phosphate structure is required for O-mannosyl glycan biosynthesis and its defect in muscular dystrophy (2016)
  • Author(s): Manya H.
  • Organizer: Glycoscience Japan ー The Netherlands Joint Seminar 2016
  • Place of Presentation: ライデン（オランダ）
  • Year and Date: 2016-04-20
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Biosynthetic mechanisms of O-mannosyl glycan and muscular dystrophy. (2016)
  • Author(s): Manya H.
  • Organizer: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • Year and Date: 2016-01-14
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A novel carbohydrate binding domain of POMGnT1 stem region modulates O-mannosylation sites of α-dystroglycan. (2016)
  • Author(s): Kuwabara, N., Manya, H., Yamada, T., Tateno, H., Hirose, Y., Mizuno, M, Ikeguchi, M., Hirabayashi, J., Senda, T., Endo, T., Kato, R.
  • Organizer: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • Year and Date: 2016-01-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of substrate specificity of GTDC2. (2016)
  • Author(s): amada, Y., Tsumoto H., Akasaka-Manya, K., Manya, H., Endo, T.
  • Organizer: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • Year and Date: 2016-01-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] O-マンノース型糖鎖の生合成と筋ジストロフィー症 (2015)
  • Author(s): 萬谷博
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会(BMB2015)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
  • Invited
• [Presentation] 小胞体におけるドリコールリン酸マンノースの供給機構の研究 (2015)
  • Author(s): 山田健之、萬谷博、遠藤玉夫
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会(BMB2015)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 糖転移酵素POMGnT1の糖鎖認識機構解析 (2015)
  • Author(s): 桑原直之、萬谷博、山田健之、舘野浩章、平林淳、千田俊哉、遠藤玉夫、加藤龍一
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会(BMB2015)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] O-Man転移酵素複合体によるドリコールリン酸マンノースの供給メカニズム (2015)
  • Author(s): 萬谷博、山田健之、遠藤玉夫
  • Organizer: 第1回日本筋学会
  • Place of Presentation: 国立精神・神経医療研究センター（東京都・小平市）
  • Year and Date: 2015-08-08
• [Presentation] O-マンノース型糖鎖生合成機構の解析 (2015)
  • Author(s): 萬谷博
  • Organizer: 第34回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都・文京区）
  • Year and Date: 2015-07-31
  • Invited
• [Presentation] ドリコールリン酸マンノースの供給におけるPOMT&#8211;DPM複合体の働き (2015)
  • Author(s): 山田健之、萬谷博、遠藤玉夫
  • Organizer: 第34回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都・文京区）
  • Year and Date: 2015-07-31
• [Presentation] 組換え糖転移酵素POMGnT1のO-結合型糖鎖解析 (2015)
  • Author(s): 津元裕樹、萬谷博、遠藤玉夫、三浦ゆり
  • Organizer: 日本質量分析学会第63回質量分析総合討論会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県・つくば市）
  • Year and Date: 2015-06-17
• [Presentation] 糖転移酵素異常による筋疾患モデルマウスの筋病理解析 (2015)
  • Author(s): 井上貴美子、山田健之、萬谷博、赤阪-萬谷啓子、櫻井洋子、遠藤玉夫
  • Organizer: 第38回日本基礎老化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2015-06-12
• [Presentation] 糖鎖修飾酵素POMGnT1ステムドメインの機能同定と糖鎖認識機構解析. (2014)
  • Author(s): 桑原直之、萬谷博、舘野浩章、平林淳、遠藤玉夫、千田俊哉、加藤龍一
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 小胞体におけるマンノース付加の制御機構. (2014)
  • Author(s): 山田健之、萬谷博、遠藤玉夫
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Functional interaction of POMT and DPM synthase in protein O-mannosylation (2014)
  • Author(s): Manya, H., Yamada, T., Takahashi, T., Akasaka-Manya, K., Endo, T.
  • Organizer: Joint Meeting of the Society for Glycobiology and the Japanese Society of Carbohydrate Research
  • Place of Presentation: Honolulu
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-19
• [Presentation] Functional interaction of POMT and DPM synthase in protein O-mannosylation (2014)
  • Author(s): Manya, H., Yamada, T., Takahashi, T., Akasaka-Manya, K., Endo, T.
  • Organizer: Satellite Symposia II in Joint Meeting of the Society for Glycobiology and the Japanese Society of Carbohydrate Research
  • Place of Presentation: Honolulu
  • Year and Date: 2014-11-16
• [Presentation] α-Klothoの欠損によって生じる非硫酸化HNK-1糖鎖の蓄積. (2014)
  • Author(s): 赤阪－萬谷啓子、萬谷博、木塚康彦、岡昌吾、遠藤玉夫
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] GTDC2はαジストログリカンのO-ManにCTD110.6抗体が認識するGlcNAcを修飾する (2014)
  • Author(s): 小川光貴、澤口翔伍、中村直介、中山喜明、黒坂光、萬谷博、金川基、遠藤玉夫、古川鋼一、岡島徹也
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] アルツハイマー病患者の脳における糖転移酵素の発現解析. (2014)
  • Author(s): 萬谷博、赤阪-萬谷啓子、遠藤玉夫
  • Organizer: 第33回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-08-10 – 2014-08-12
  • Invited
• [Presentation] Klothoマウス腎臓における非硫酸化HNK-1糖鎖の増加. (2014)
  • Author(s): 赤阪-萬谷啓子、萬谷博、木塚康彦、岡昌吾、遠藤玉夫
  • Organizer: 第33回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-08-10 – 2014-08-12
• [Presentation] 糖鎖修飾におけるドリコールリン酸マンノース供給の制御機構. (2014)
  • Author(s): 山田健之、萬谷博、遠藤玉夫
  • Organizer: 第33回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-08-10 – 2014-08-12
• [Presentation] 神経系に発現するLewis X抗原のキャリアタンパク質および生合成酵素の解析. (2014)
  • Author(s): 中川直樹、萬谷博、家治翔平、竹松弘、遠藤玉夫、神奈木玲児、吉原亨、浅野雅秀、岡昌吾
  • Organizer: 第33回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-08-10 – 2014-08-12
• [Presentation] Bisecting GlcNAc欠損によるアルツハイマー病抑制に関する研究 (2014)
  • Author(s): 木塚康彦、北爪しのぶ、藤縄玲子、斉藤貴志、岩田修永、西道隆臣、中の三弥子、山口芳樹、橋本康弘、Matthias Staufenbiel、初田裕幸、村山繁雄、萬谷博、遠藤玉夫、谷口直之
  • Organizer: 第33回日本糖質学会年
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-08-10 – 2014-08-12
• [Presentation] Analysis of protein O-mannosyltransferase complex formation in the endoplasmic reticulum. (2014)
  • Author(s): Endo, T., Yamada, T., Takahashi, T., Akasaka-Manya, K., Manya, H.
  • Organizer: th International Symposium on Glycosyltransferases (Glyco-T 2014)
  • Place of Presentation: Porto, Portugal
  • Year and Date: 2014-06-18 – 2014-06-21
• [Book] Sugar chains (2015)
  • Author(s): Manya, H., Endo, T.
  • Total Pages: 288
  • Publisher: Springer
• [Book] Handbook of Glycosyl transferases and related genes. (2014)
  • Author(s): Manya, H., Endo, T.
  • Total Pages: 670
  • Publisher: Springer
• [Remarks] 福山型先天性筋ジストロフィー症の原因を解明
  • URL: http://www.tmghig.jp/J_TMIG/images/press/pdf/press20160229.pdf
• [Remarks] 網膜色素変性症の原因となる遺伝子変異を発見
  • URL: http://www.tmghig.jp/J_TMIG/images/press/pdf/press20160222.pdf