脳発生過程におけるO-マンノース型糖鎖の機能解析
Publicly Offered Research
Project Area | Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions |
Project/Area Number |
26110727
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Biological Sciences
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Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
Principal Investigator |
萬谷 博 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (20321870)
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Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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Budget Amount *help |
¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2014: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
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Keywords | 糖鎖 / 脳神経疾患 |
Outline of Annual Research Achievements |
O-マンノース(Man)型糖鎖の異常は中枢神経障害を伴う先天性筋ジストロフィー症(α-ジストログリカノパチー)の原因となる。しかし、疾患の原因となるO-Man型糖鎖の構造は部分的にしか解明されておらず、この構造の問題は病態を理解する上で重要な課題であった。また、これまでに18個の原因遺伝子が同定され、その多くがO-Man型糖鎖の合成に係る糖転移酵素であるが、fukutin(福山型先天性筋ジストロフィー)、FKRP(肢帯型先天性筋ジストロフィー)、ISPD(ワーカーワーブルグ症候群)の機能はこれまで不明だった。今年度、これまで未解明だったO-Man型糖鎖構造の解析に成功し、その構造の合成にfukutin、FKRP、ISPDが関わることを明らかにした。これまで不明だった構造には、2つのリビトールリン酸が直列に結合した構造が含まれていた。fukutinとFKRPはその合成を担うリビトールリン酸転移酵素であることが分かった。Fukutinが最初のリビトールリン酸、FKRPが2個目のリビトールリン酸を転移させることで、リビトールリン酸の直列構造は完成する。さらに、fukutinとFKRPのリビトールリン酸転移反応にはCDP-リビトールが利用され、ISPDがCDP-リビトール合成酵素であることが分かった。さらに、ISPD欠損細胞におけるO-Man型糖鎖不全は細胞培地にCDP-リビトールを添加することで回復できることを示した。また、α-ジストログリカノパチー原因遺伝子の一つであるPOMGNT1が網膜色素変性症の発症にも関与るすことを明らかにした。網膜色素変性症は夜盲、視野狭窄、視力低下を特徴とする難病である。この結果は、α-ジストログリカノパチーと網膜色素変性症にO-Man型糖鎖を介した共通のメカニズムがあることを示している。
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Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(42 results)
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[Journal Article] Mutations in POMGNT1 cause non-syndromic retinitis pigmentosa.2016
Author(s)
Mingchu Xu, Takeyuki Yamada, Zixi Sun, Aiden Eblimit, Irma Lopez, Feng Wang, Hiroshi Manya, Shan Xu, Li Zhao, Yumei Li, Adva Kimchi, Dror Sharon, Ruifang Sui, Tamao Endo, Robert K. Koenekoop, Rui Chen
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Journal Title
Hum. Mol. Genet.
Volume: 25
Pages: 1479-1488
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy.2016
Author(s)
Motoi Kanagawa, Kazuhiro Kobayashi, Michiko Tajiri, Hiroshi Manya, Atsushi Kuga, Yoshiki Yamaguchi, Keiko Akasaka-Manya, Jun-ichi Furukawa, Mamoru Mizuno, Hiroko Kawakami, Yasuro Shinohara, Yoshinao Wada, Tamao Endo, Tatsushi Toda
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 14
Pages: 2209-2223
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Analysis of phenotype, enzyme activity, and genotype of Chinese patients with POMT1 mutation2016
Author(s)
Haipo Yang, Hiroshi Manya, Kazuhiro Kobayashi, HUI JIAO, Xiaona Fu, Jiangxi Xiao, Xiaoqing Li, Jingmin wang, Yuwu Jiang, TATSUSHI TODA, Tamao Endo, Xiru Wu,Hui Xiong,
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Journal Title
J. Hum. Genet
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Human ISPD is a cytidyltransferase required for dystroglycan O-mannosylation.2015
Author(s)
Moniek Riemersma, D. Sean Froese, Walinka van Tol, Udo F. Engelke, Jolanta Kopec, Monique van Scherpenzeel, Angel Ashikov, Tobias Krojer4, Frank von Delft, Marco Tessari, Anna Buczkowska, Ewa Swiezewska, Lucas T. Jae, Thijn R. Brummelkamp, Hiroshi Manya, Tamao Endo, Hans van Bokhoven, Wyatt W. Yue, Dirk J. Lefeber
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Journal Title
Chem. Biol.
Volume: 22
Pages: 1643-1652
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] POMGNT1 Is Glycosylated by Mucin-Type O-Glycans.2015
Author(s)
Xin Xin, Keiko Akasaka-Manya, Hiroshi Manya, Jun-ichi Furukawa, Naoyuki Kuwa bara, Kazue Okada, Hiroki Tsumoto, Nobuaki Higashi, Ryuichi Kato, Yasuro Shinohara, Tatsuro Irimura and Tamao Endo
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Journal Title
Biol. Pharm. Bull.
Volume: 38
Pages: 1389-1394
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] An aberrant sugar modification of BACE1 blocks its lysosomal targeting in Alzheimer’s disease.2015
Author(s)
Kizuka, Y., Kitazume, S., Fujinawa, R., Saito, T., Iwata, N., Saido, T.C., Nakano, M., Yamaguchi, Y., Hashimoto, Y., Staufenbiel, M., Hatsuta, H., Murayama, S., Manya, H., Endo, T., Taniguchi, N.
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Journal Title
EMBO Mol. Med
Volume: 7
Pages: 175-189
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Major glycan structure underlying expression of the Lewis X epitope in the developing brain is O-mannose-linked glycans on phosphacan/RPTPβ.2015
Author(s)
Yaji, S., Manya, H., Nakagawa, N., Takematsu, H., Endo, T., Kannagi, R., Yoshihara, T., Asano, M., Oka, S.
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Journal Title
Glycobiology
Volume: 25
Pages: 376-385
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] A novel carbohydrate binding domain of POMGnT1 stem region modulates O-mannosylation sites of α-dystroglycan.2016
Author(s)
Kuwabara, N., Manya, H., Yamada, T., Tateno, H., Hirose, Y., Mizuno, M, Ikeguchi, M., Hirabayashi, J., Senda, T., Endo, T., Kato, R.
Organizer
The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
Place of Presentation
淡路夢舞台国際会議場(兵庫県・淡路市)
Year and Date
2016-01-14 – 2016-01-16
Related Report
Int'l Joint Research
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[Presentation] Analysis of substrate specificity of GTDC2.2016
Author(s)
amada, Y., Tsumoto H., Akasaka-Manya, K., Manya, H., Endo, T.
Organizer
The 3rd International Symposium on Glyco-Neuro science
Place of Presentation
淡路夢舞台国際会議場(兵庫県・淡路市)
Year and Date
2016-01-14 – 2016-01-16
Related Report
Int'l Joint Research
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[Presentation] Analysis of protein O-mannosyltransferase complex formation in the endoplasmic reticulum.2014
Author(s)
Endo, T., Yamada, T., Takahashi, T., Akasaka-Manya, K., Manya, H.
Organizer
th International Symposium on Glycosyltransferases (Glyco-T 2014)
Place of Presentation
Porto, Portugal
Year and Date
2014-06-18 – 2014-06-21
Related Report
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