膵β細胞オートファジー不全とp62陽性の封入体形成

• Project Area: Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states
• Project/Area Number: 26111518
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 綿田 裕孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (60343480)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000); Fiscal Year 2015: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2014: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
• Keywords: 膵β細胞 / 糖尿病 / オートファジー

Outline of Annual Research Achievements

hIAPPのβ細胞障害性を生体において評価するために、マウスの内因性のIAPPをhIAPPに置き換えた遺伝子改変マウス(IAPPh/h)を用いて、Atg7 floxマウスとRIP(rat insulin promoter)-Creマウスを順次交配させることにより、Atg7f/f;RIP-Cre;IAPPh/hマウスを作製した。その結果、Atg7f/f;RIP-Cre;IAPPh/hマウスはIAPPh/h マウス、Atg7f/f;RIP-Creマウスに比して、高脂肪食負荷時の、血糖値、耐糖能が悪化していた。また、膵β細胞容積を定量評価すると、コントロールマウスで認められる高脂肪食による膵β細胞容積の増加がIAPPh/h マウス、Atg7f/f;RIP-Creマウスで減弱し、Atg7f/f;RIP-Cre;IAPPh/hマウスではほとんど認められなかった。これらのデータはhIAPPにより膵β細胞容積維持機構が減弱するが、オートファジーはその機構に対して、保護的に作用することが明らかとなった。
オートファジー不全細胞に認められるp62陽性の封入体形成は細胞保護的と考えられているが、膵β細胞において、どのようなはたらきを有するかは明らかではない。これに関して、膵β細胞特異的ATG7ノックアウトマウスと膵β細胞特異的p62ノックアウトマウスとを掛け合わせることで、p62の病態生理学的意義を検討したが、膵β細胞特異的ATG7ノックアウトマウスのphenotypeにp62の発現の有無は影響を与えないことが明らかとなった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) (2016)
  • Author(s): Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, Adachi H, Adams CM, Adams PD, Adeli K, Adhihetty PJ, Adler SG, Agam G, Agarwal R, Aghi MK, Agnello M, Agostinis P, Aguilar PV, Aguirre-Ghiso J, Watada H. et al.
  • Journal Title: Autophagy Volume: 12 Pages: 1-222
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Minireview: Autophagy in pancreatic beta cells and its implication in diabetes. (2015)
  • Author(s): Watada H, Fujitani Y
  • Journal Title: Molecular Endocrinology Volume: 29 Issue: 3 Pages: 338-348
  • DOI: 10.1210/me.2014-1367
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human IAPP-induced pancreatic β cell toxicity and its regulation by autophagy. (2014)
  • Author(s): Shigihara N, Fukunaka A, Hara A, Komiya K, Honda A, Uchida T, Abe H, Toyofuku Y, Tamaki M, Ogihara T, Miyatsuka T, Hiddinga HJ, Sakagashira S, Koike M, Uchiyama Y, Yoshimori T, Eberhardt NL, Fujitani Y, Watada H.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 124 Issue: 8 Pages: 3634-44
  • DOI: 10.1172/jci69866
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased expression of ERp57/GRP58 is protective against pancreatic beta cell death caused by autophagic failure. (2014)
  • Author(s): Yamamoto E, Uchida T, Abe H, Taka H, Fujimura T, Komiya K, Hara A, Ogihara T, Fujitani Y, Ueno T, Takeda S, Watada H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 453 Pages: 19-24
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant