間葉系幹細胞による脳内環境の維持および破綻からの回復メカニズムの解明

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 26111701
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 平井 宏和 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70291086)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2015: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2014: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: 神経変性疾患 / 脊髄小脳変性症 / 間葉系幹細胞 / 細胞治療 / 運動ニューロン / 小脳 / プルキンエ細胞 / 脊髄小脳失調症

Outline of Annual Research Achievements

脊髄小脳変性症(SCA)は、根治療法が見つかっていない難病である。これまでの研究で、SCA1型（SCA1）モデルマウスの小脳に4種類の幹細胞や単球を投与したところ、間葉系幹細胞(Mesenchymal Stem Cell; MSC)を投与したときのみ有意に運動失調の進行が抑えられ、小脳病態の進行も抑えられることを明らかにした。本研究ではSCA1マウスを用いて、MSCが脳環境の維持と破綻からの回復に果たす役割を解明することを目的とした。
生後４週のSCA1ノックイン(KI)マウスの下位運動ニューロンを経時的に観察したところ、生後1ヶ月で運動ニューロン軸索が変性し、その後二次的に髄鞘が傷害されることが明らかとなった。生後4週のSCA-KIマウスの髄腔内に3000個のMSCを投与したところ、進行性の運動ニューロン及び髄鞘変性が有意に抑制された。
MSCから分泌される何らかの因子が、運動ニューロンに対して変性抑制作用をもつのか調べるために、MSC培養液を生後4週のSCA-KIマウスの髄腔内に投与し、その後2週ごとに10回静注した。その結果、運動ニューロン変性が有意に抑制された。同様の作用は1回の髄注でも5回の静注のみでも観察され、さらに進行性の運動失調も有意に抑制された。以上より、MSCから分泌される因子によりSCA1の運動ニューロン変性と進行性の運動失調が抑制されることが明らかとなり、細胞を使わないSCA1の治療への道を開いた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] シンガポール国立大学(シンガポール)
• [Int'l Joint Research] コインブラ大学(ポルトガル)
• [Journal Article] Mesenchymal stem cells attenuate peripheral neuronal degeneration in spinocerebellar ataxia type 1 knockin mice. (2016)
  • Author(s): Mieda T, Suto N, Iizuka A, Matsuura S, Iizuka H, Takagishi K, Nakamura K, Hirai H.
  • Journal Title: J Neurosci Res Volume: 94 Issue: 3 Pages: 246-252
  • DOI: 10.1002/jnr.23698
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Morphological and functional attenuation of degeneration of peripheral neurons by mesenchymal stem cell-conditioned medium in spinocerebellar ataxia type 1-knock-in mice (2016)
  • Author(s): Suto N, Mieda T, Iizuka A, Nakamura K, Hirai H.
  • Journal Title: CNS Neuroscience & Therapeutics Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mesenchymal Stem Cells as a Potential Therapeutic Tool for Spinocerebellar Ataxia. (2015)
  • Author(s): Nakamura K, Mieda T, Suto N, Matsuura S, Hirai H.
  • Journal Title: Cerebellum Volume: 14 Issue: 2 Pages: 165-170
  • DOI: 10.1007/s12311-014-0604-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Cerebellar Pathology in a Mouse Model of Spinocerebellar Ataxia Type 1. (2013)
  • Author(s): Matsuura S, Shuvaev AN, Iizuka A, Nakamura K, Hirai H.
  • Journal Title: Cerebellum Volume: epub Issue: 3 Pages: 323-330
  • DOI: 10.1007/s12311-013-0536-1
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Inflammation-induced switch of the neuron-specific enolase promoter activity from Purkinje neuron to Bergmann glia. (2016)
  • Author(s): Yusuke Sawada, Ayumu Konno, Toshinori Ohtani, Nobutaka Takahashi, Yasunori Matsuzaki, Shoji Kishi, Hirokazu Hirai.
  • Organizer: 第６回国際放射線神経生物学会大会
  • Place of Presentation: 長崎大学良順会館 (長崎県長崎市)
  • Year and Date: 2016-02-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脊髄小脳失調症１型の変異遺伝子をもつ間葉系幹細胞の治療効果の検討 (2015)
  • Author(s): 澤田悠輔、今野歩、松﨑泰教、Fathul Huda、高橋伸卓、平井宏和
  • Organizer: 第３８回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場 (兵庫県神戸市)
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] Fusion of mesenchymal stem cells exclusively with degenerating cerebellar neurons in spinocerebellar ataxia model mice. (2015)
  • Author(s): Hirokazu Hirai, Yiping Fan, Ayumu Konno, Yasunori Matsuzaki, Nobutake Takahashi, Chan K.Y.Jerry, Huda Fathul
  • Organizer: 第３８回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場 (兵庫県神戸市)
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] Gene and stem cell therapies against polyglutamine diseases. (2015)
  • Author(s): 平井宏和
  • Organizer: 第５６回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ (新潟県新潟市)
  • Year and Date: 2015-05-20
  • Invited
• [Presentation] 間葉系幹細胞の髄腔内投与による脊髄小脳変性症１型モデルマウスの神経変性改善 (2015)
  • Author(s): 松浦 瀬里奈、中村 和裕、平井 宏和
  • Organizer: 第92回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] 間葉系幹細胞由来神経栄養因子の脊髄小脳変性症に対する治療効果検討 (2015)
  • Author(s): 須藤 奈々、中村 和裕、平井 宏和
  • Organizer: 第92回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] 間葉系幹細胞による脊髄小脳変性症１型モデルマウスの治療 (2015)
  • Author(s): 中村 和裕、平井 宏和
  • Organizer: 第92回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] Fusion of mesenchymal stem cells exclusively with “degenerating” cerebellar neurons in spinocerebellar ataxia type 1 model mice. (2015)
  • Author(s): Huda F, Fan, Y, Konno A, Matsuzaki Y, Takahashi N, Chan JKY, Hirai H.
  • Organizer: 第5回国際放射線神経生物学会大会
  • Place of Presentation: 高崎
  • Year and Date: 2015-02-21
• [Presentation] Mesenchymal stem cell-conditioned medium alleviates the peripheral pathology in spinocerebellar ataxia type 1-knockin mice. (2015)
  • Author(s): Suto N, Nakamura K, Hirai H.
  • Organizer: 第5回国際放射線神経生物学会大会
  • Place of Presentation: 高崎
  • Year and Date: 2015-02-21
• [Presentation] Intrathecal injection of mesenchymal stem cells ameliorates cerebellar pathology of spinocerebellar ataxia type 1 mice. (2015)
  • Author(s): Matsuura S, Nakamura K, Hirai H.
  • Organizer: 第5回国際放射線神経生物学会大会
  • Place of Presentation: 高崎
  • Year and Date: 2015-02-21
• [Presentation] Cerebellar transduction profiles after ssAAV9 injection via cortical, intrathecal or intravenous routes. (2014)
  • Author(s): Huda F, Konno A, Matsuzaki Y, Goenawan H, Miyake K, Shimada T, Hirai H.
  • Organizer: 第37回日本神経科学学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] Distinct transduction profiles resul ting from direct cortical,intrathecal or intravenous injection of AAV9 in the CNS. (2014)
  • Author(s): Huda F, Konno A, Matsuzaki Y, Goenawan H, Miyake K, Shimada T, Hirai H.
  • Organizer: 9th Federation of European Neuroscience Societies
  • Place of Presentation: ミラノ、イタリア
  • Year and Date: 2014-07-05 – 2014-07-09
• [Presentation] Molecular mechanisms and potential therapies of the spinocerebellar ataxia and the future perspective of the clinical application. (2014)
  • Author(s): Hirokazu Hirai
  • Organizer: International Congress on Neuroscience
  • Place of Presentation: クラスノヤルスク、ロシア
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-21
  • Invited
• [Remarks] 群馬大学大学院医学系研究科脳神経再生医学分野
  • URL: http://synapse.dept.med.gunma-u.ac.jp/