てんかんの病態悪化に関与するアストロサイト亜種の性質

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 26111702
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 柴崎 貢志 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20399554)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: TRPV4 / アストロサイト / グリア / グリオトランスミッター / シナプス / 神経伝達 / てんかん / 脳内温度

Outline of Annual Research Achievements

申請者は、温度センサー・TRPV4が海馬に強く発現していることを見いだした。そして、その生理学的役割を解析した結果、海馬神経細胞において、TRPV4は脳内温度により恒常的に活性化し、静止膜電位を脱分極させることで神経細胞が興奮しやすい土台環境を産み出していることを突き止めた。この解析の中でTRPV4は神経細胞のみならず、アストロサイト・ミクログリアにも発現していることを見いだした（J.Neurosci. 2007、GLIA 2012、BBRC 2013）。そして、アストロサイトTRPV4は脳内に存在するアラキドン酸により活性化し、ギャップ結合とATP放出を介して近傍の他のアストロサイトを興奮させ、それらがグルタミン酸放出を行うことで、シナプス活性を増強していることを明らかにした（JBC 2014）。このため、てんかん病態化に伴い、ニューロンのみならず、TRPV4陽性アストロサイトの興奮性変化も病態悪化に関連している可能性が出てきた。これらの背景事情に基づき、TRPV4陽性アストロサイトの生理作用を明らかにすることを試みた。
脳冷却によりTRPV4を不活性化すると、海馬神経活動が著しく減弱し、その際に周囲の細胞代謝も低下することを明らかにした。これらの点より、TRPV4陽性アストロサイトは神経活動のみならず、周囲細胞の代謝レベルも調節している可能性を見いだした。そこで、マウス海馬の脳波測定を行った。測定中に脳内カニューレからTRPV4リガンドあるいは、昨年度実験で同定した新規グリオトランスミッター・ペプチドを投与し、その際の脳波変化を調べた。同時に、脳脊髄液を採種し、代謝関連分子の変動も調べた。WTマウスとTRPV4KOマウスにてんかん発作を誘発した場合に、TRPV4KOマウスではてんかん発作が有意に抑制されることも明らかにした。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Physiological significance of TRPV2 as a mechanosensor, thermosensor and lipid sensor. (2016)
  • Author(s): Shibasaki K
  • Journal Title: J Physiol Sci. Volume: 未定 Issue: 5 Pages: 359-365
  • DOI: 10.1007/s12576-016-0434-7
  • NAID: 40020922484
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hippocampal neuronal maturation triggers post-synaptic clustering of brain temperature-sensor TRPV4 (2015)
  • Author(s): Shibasaki K, Tominaga M, Ishizaki Y.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 458 Issue: 1 Pages: 168-73
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.087
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • Author(s): Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto, M., Matsuzaki, Y., Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 35 Issue: 9 Pages: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/mcb.01339-14
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] FGF-2 signal promotes proliferation of cerebellar progenitor cells and their oligodendrocytic differentiation at early postnatal stage. (2015)
  • Author(s): Naruse M, Shibasaki K, Ishizaki Y
  • Journal Title: Biochem Biophys Res. Commun. Volume: 463（4） Issue: 4 Pages: 1091-1096
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.063
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Transplanted microvascular endothelial cells promote oligodendrocyte precursor cell survival in ischemic demyelinating lesions. (2015)
  • Author(s): K Iijima, M Kurachi, K Shibasaki, M Naruse, S Puentes, H Imai, Y Yoshimoto, M Mikuni, Y Ishizaki.
  • Journal Title: J Neurochem. Volume: 135 Issue: 3 Pages: 539-50
  • DOI: 10.1111/jnc.13262
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] TRPV4 activation at the physiological temperature is a critical determinant of neuronal excitability and behavior. (2015)
  • Author(s): Shibasaki K, Sugio S, Takao K, Yamanaka A, Miyakawa T, Tominaga M, Ishizaki Y
  • Journal Title: Pflugers Arch Volume: 467 (12) Issue: 12 Pages: 2495-2507
  • DOI: 10.1007/s00424-015-1726-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Motor dysfunction in cerebellar Purkinje cell specific-vesicular GABA transporter knockout mice. (2014)
  • Author(s): Kayakabe M, Kakizaki T, Kaneko R, Sasaki A, Nakazato Y, Shibasaki K, Ishizaki Y, Yanagawa Y
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 7 Pages: 286-286
  • DOI: 10.3389/fncel.2013.00286
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modulation of water efflux through functional interaction between TRPV4 and TMEM16A/anoctamin 1. (2014)
  • Author(s): Takayama Y, Shibasaki K, Suzuki Y, Yamanaka A, Tominaga M
  • Journal Title: FASEB J Volume: 28 Issue: 5 Pages: 2238-2248
  • DOI: 10.1096/fj.13-243436
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel subtype of astrocytes expressing TRPV4 regulates neuronal excitability via release of gliotransmitters. (2014)
  • Author(s): Shibasaki K, Ikenaka K, Tamalu F, Tominaga M, Ishizaki Y.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 289 Issue: 21 Pages: 14470-14480
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.557132
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 脳内温度依存的な神経活動調節の分子機構 (2016)
  • Author(s): 柴崎貢志、杉尾翔太、石崎泰樹
  • Organizer: 日本生理学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2016-03-23
• [Presentation] 膜伸展刺激感知センサー・TRPV2チャネルによる神経回路形成の制御 (2016)
  • Author(s): 杉尾翔太、石崎泰樹、柴崎貢志
  • Organizer: 日本生理学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2016-03-23
• [Presentation] Involvement of TRPV1 activation in pain and itch sensation (2015)
  • Author(s): 柴崎貢志
  • Organizer: 日本
  • Place of Presentation: 大宮
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] A novel subtype of astrocytes expressing TRPV4 regulates neuronal excitability via release of gliotransmitters. (2015)
  • Author(s): Shibasaki K
  • Organizer: International Society of Neurochemistry Meeting
  • Place of Presentation: Cairns, Australia
  • Year and Date: 2015-08-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] てんかん原性域の局所温度上昇とTRPV4活性化 (2015)
  • Author(s): 柴崎
  • Organizer: 日本生理学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] Novel subtypes of astrocytes regulate neuronal excitability via release of gliotransmitters (2015)
  • Author(s): Shibasaki K
  • Organizer: 日本生理学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-25
• [Presentation] メカノセンサーTRPV2活性化が軸索伸長を促す分子基盤 (2014)
  • Author(s): 柴崎貢志
  • Organizer: 日本神経化学
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2014-09-30
• [Presentation] てんかん原性域の局所温度上昇に伴う病態化とその分子基盤 (2014)
  • Author(s): 柴崎貢志
  • Organizer: 日本神経科学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] Astrocytes express functional TRPV2 ion channels (2014)
  • Author(s): Shibasaki K
  • Organizer: Forum of European Neuroscience
  • Place of Presentation: Milan, Italy
  • Year and Date: 2014-07-14
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 柴崎貢志 研究内容
  • URL: http://www.nips.ac.jp/cs/sibaHP/shibasaki.html