白質ミクログリアを制御する細胞間接触シグナルの解析

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 26111703
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 大西 浩史 群馬大学, 保健学研究科, 教授 (70334125)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2015: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2014: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: 細胞間齟齬作用 / 膜型分子 / ミクログリア / 脳内免疫 / チロシンリン酸化 / 細胞間相互作用

Outline of Annual Research Achievements

2つの膜タンパク質CD47とSIRPαが形成する細胞間相互作用シグナルについて、CD47とSIRPαの相互作用が脳内ミクログリアのプライミング（前活性化状態）を抑制する可能性を見出していたが、どのような細胞間でこの相互作用シグナルが機能してミクログリアを制御するのかについては不明であった。細胞特異的コンディショナルノックアウトマウスを用いた解析の結果、ミクログリアに発現するSIRPαがその役割を果たしていることが明らかとなった。一方で、CD47側の細胞は同定できなかったが、ミクログリアSIRPαの欠損により白質アストロサイトが活性化する可能性を新たに見出したことから、１つの可能性としてアストロサイトとミクログリア間でこのシグナルが機能することが考えられた。また、ミクログリアのプライミングが顕著な白質組織を用いてマイクロアレイ解析を行い、野生型マウスとCD47KOマウスの間で遺伝子発現の比較を行ったところ、KOマウスの白質では脱髄や髄鞘再構築に関連する遺伝子の増加が認められ、ミクログリアのプライミングがミエリン恒常性と関連して生じていることが示唆された。さらに、実験的な脱髄モデルを検討したところ、CD47-SIRPαシグナルの欠損によって、脱髄刺激によるミクログリア活性化が強く亢進することがわかった。これらの結果から、CD47-SIRPαシグナルの欠損により、ミクログリアがミエリン損傷刺激に対して高感受性になっている可能性が考えられた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • Author(s): Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto, M., Matsuzaki, Y., Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 35 Issue: 9 Pages: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/mcb.01339-14
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pathogenesis of multiple lentigines in LEOPARD syndrome with PTPN11 gene mutation (2015)
  • Author(s): Motegi S, Yokoyama Y, Ogino S, Yamada K, Uchiyama A, Takeuchi Y, Ohnishi H, Ishikawa O
  • Journal Title: Acta Derm Venereol Volume: 95 Issue: 8 Pages: 978-984
  • DOI: 10.2340/00015555-2123
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adult mice expressing a Braf Q241R mutation on an ICR/CD-1 background exhibit a cardio-facio-cutaneous syndrome phenotype. (2015)
  • Author(s): Moriya M, Inoue S, Miyagawa-Tomita S, Nakashima Y, Oba D, Niihori T, Hashi M, Ohnishi H, Kure S, Matsubara Y, Aoki Y.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 24 Issue: 25 Pages: 7349-7360
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv435
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ミクログリアを制御する細胞間相互作用シグナル (2015)
  • Author(s): 橋本美穂、大西浩史
  • Journal Title: Clinical Neuroscience Volume: 33 Pages: 1350-1353
• [Journal Article] The CD47-SIRPα signalling system : its physiological roles and therapeutic application (2014)
  • Author(s): Murata Y, Kotani T, Ohnishi H, Matozaki T
  • Journal Title: J Biochem Volume: 155 Issue: 6 Pages: 335-344
  • DOI: 10.1093/jb/mvu017
  • NAID: 40020088978
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive behavioral analysis of cluster of differentiation 47 knockout mice (2014)
  • Author(s): Koshimizu H, Takao K, Matozaki T, Ohnishi H, Miyakawa T
  • Journal Title: PLoSOne Volume: 9 Issue: 2 Pages: e89584-e89584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089584
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autoimmune animal models in the analysis of the CD47-SIRPα signaling pathway (2014)
  • Author(s): Murata Y, Saito Y, Kaneko T, Kotani T, Kaneko Y, Ohnishi H, Matozaki T
  • Journal Title: Methods Volume: 65 Issue: 2 Pages: 254-9
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.09.016
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ミクログリアにおけるSIRPαの役割 (2015)
  • Author(s): 橋本美穂、野津智美、浦野江里子、齊藤泰之、小谷武徳、村田陽二、的崎尚
  • Organizer: 第62回北関東医学会総会
  • Place of Presentation: 群馬大学 刀城会館（前橋）
  • Year and Date: 2015-10-01
• [Presentation] Cell-cell interaction via CD47-SIRPα signal regulates microglial activation (2015)
  • Author(s): Sato-Hashimoto M, Nozu T, Urano E, Saito Y, Kotani T, Murata Y, Matozaki T, Ohnishi H
  • Organizer: 第58会日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ（大宮）
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] Behavioral phenotypes of neuron-specific Shp2 conditional knockout mice (2015)
  • Author(s): Ohnishi H, Kusakari S, Hashimoto M, Ishikawa S, Urano E, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • Organizer: 第58会日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ（大宮）
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] Analysis of cell-cell interaction signal that regulates microglial homeostasis (2015)
  • Author(s): Sato-Hashimoto M, Nozu T, Urano E, Saito Y, Kotani T, Murata Y, Matozaki T, Ohnishi H
  • Organizer: 第38会日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（ポートアイランド）（神戸）
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] Behavioral analysis of forebrain neuron-specific Shp2 conditional knockout mice (2015)
  • Author(s): Ohnishi H, Kusakari S, Hashimoto M, Ishikawa S, Urano E, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • Organizer: 第38会日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（ポートアイランド）（神戸）
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] Essential role of SIRPα on dendritic cells in organization and homeostasis of the spleen (2014)
  • Author(s): Washio K, Kotani T, Respatika D, Murata Y, Saito Y, Okazawa H, Ohnishi H, Fukunaga A, Nishigori C, Matozaki T
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Immunological analysis of autoimmune nephritis observed in DC-specific Shp1 conditional knockout mice (2014)
  • Author(s): Watanabe M, Kaneko Y, Hiromura K, Ohishi Y, Kinoshita M, Ohnishi H, Matozaki T, Nojima Y
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Functional analysis of protein tyrosine phosphatase Shp2 in post-mitotic neurons (2014)
  • Author(s): Kusakari S, Saitow F, Hashimoato M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • Organizer: 11th International Conference on Protein Phosphatase Protein Phosphatases in Health and Diseases
  • Place of Presentation: 東北大学医学部 艮陵会館 （宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [Presentation] Regulation of microglial homeostasis through cell-cell interaction signal (2014)
  • Author(s): Sato-Hashimoto M, Hayashi Y, Kusakari S, Kotani T, Murata Y, Matozaki T, Ohnishi H
  • Organizer: Neuroscience 2014 第３７回日本神経科学大会 The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] Functional Analysis of protein tyrosine phosphatase Shp2 in the adult forebrain neurons (2014)
  • Author(s): Ohnishi H, Kusakari S, Saitow F, Hashimoto M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Suzuki H, Matozaki T
  • Organizer: Neuroscience 2014 第３７回日本神経科学大会 The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割 Role of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in maintaining homeostasis of the intestinal epithelium (2014)
  • Author(s): 小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • Organizer: 第66回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター・奈良国立博物館
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] 樹状細胞とSLE：樹状細胞特異的SHP-1欠損マウスの解析 (2014)
  • Author(s): 廣村桂樹、渡辺光治、大石裕子、金子和光、斎藤泰之、金子哲也、高岸憲二、 大西浩史、的崎 尚、野島美久
  • Organizer: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪 国際間パミール（東京）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Book] 脳内環境 ー 維持機構と破綻がもたらす疾患研究 (2014)
  • Author(s): （編集）高橋良輔、漆谷真、山中宏二、樋口真人 （著者）大西浩史 他
  • Total Pages: 228
  • Publisher: 株式会社 メディカルドゥ
• [Remarks] 群馬大学 大西研究室
  • URL: http://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp
• [Remarks] 群馬大学 大西研究室ホームページ
  • URL: http://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp/