炎症反応に呼応する神経外環境因子によるアミロイドβタンパク代謝制御機構の解明

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 26111705
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 富田 泰輔 東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30292957)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000); Fiscal Year 2015: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2014: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイドβ / プロテアーゼ / アストロサイト

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病（AD）は、進行性の認知機能障害を呈する神経変性疾患であり、高齢化社会が進んでいる現在、その根本的な治療法・予防法の確立が急務となっている。遺伝学、臨床病理学などの解析結果から、AD患者脳の病理学的特徴である老人斑の主要構成成分であるアミロイドβタンパク（Aβ）の産生および蓄積が、ADの発症に深く関係しているという、「アミロイド仮説」が強く支持されている。近年、急速に進んだゲノムワイド関連解析から、脂質代謝経路や神経炎症反応経路がAD発症に大きく寄与していることが明らかとなってきた。本研究においては、アストロサイトが関係する脳内炎症反応と脳内アミロイド代謝システム、という観点で研究を遂行し、これまでにアストロサイトが分泌する新規Aβ分解酵素KLK7を同定し、その解析を進めてきた。KLK7は組織カリクレインファミリーに属する、キモトリプシン型セリンプロテアーゼであり、末梢では皮膚などの炎症反応に関与することが知られているが、中枢神経系での生理的・病的機能は不明であった。そこでKLK7ノックアウトマウスを作出し、脳内Aβ濃度を測定したところ、ノックアウトマウスでは1.4-1.8倍の上昇が認められた。またKLK7ノックアウトマウス由来の初代培養細胞を用いた解析から、KLK7陽性の顆粒様構造はアストロサイトにおいてのみ観察されることが確認された。次に本マウスとADモデルマウスと交配させ検討したところ、ヒトAβ量が1.6-2倍上昇し、GFAP陽性の活性化アストロサイトが集積したチオフラビンS陽性アミロイド斑の沈着が三ヶ月齢で認められた。これらの結果から、KLK7はアミロイド蓄積病態に影響しうる新規Aβ分解酵素であることが確認された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Partial loss of CALM function reduces Aβ42 production and amyloid deposition in vivo (2016)
  • Author(s): Kanatsu K, Hori Y, Takatori S, Watanabe T, Iwatsubo T, Tomita T
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Molecular mechanisms of the genetic risk factors in pathogenesis of Alzheimer disease (2016)
  • Author(s): Kanatsu K and Tomita T
  • Journal Title: Front Biosci (Landmark Ed) Volume: 1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Conformational changes in transmembrane domain 4 of presenilin 1 are associated with altered Aβ42 production (2016)
  • Author(s): Tominaga A, Cai T, Takagi-Niidome S, Iwatsubo T, Tomita T
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 36 Issue: 4 Pages: 1362-1372
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5090-14.2016
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Suppressor Mutations for Presenilin 1 Familial Alzheimer Disease Mutants Modulate γ-Secretase Activities (2016)
  • Author(s): Eugene Futai, Satoko Osawa, Tetsuo Cai, Tomoya Fujisawa, Shoichi Ishiura and Taisuke Tomita
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 291 Issue: 1 Pages: 435-436
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.629287
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] アストロサイト由来新規アミロイドβタンパク質分解酵素KLK7の病的機能解明 (2016)
  • Author(s): 建部卓也、木棚究、菊池一徳、堀由起子、秋下雅弘、大内尉義、岩坪威、西道隆臣、富田泰輔
  • Organizer: 薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-29
• [Presentation] 遺伝学的アルツハイマー病リスク因子の分子病態解明 (2015)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: BMB2015
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] アルツハイマー病予防・治療法におけるγセクレターゼ活性制御 (2015)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第33回神経治療学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-11-29
  • Invited
• [Presentation] Astrocyte-mediated proteolytic mechanism regulates amyloid-β metabolism in brain. (2015)
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: Cambridge - U Tokyo workshop
  • Place of Presentation: Cambridge（UK）
  • Year and Date: 2015-11-23
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Aberrant proteolytic processing and therapeutic strategies in Alzheimer disease. (2015)
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: 9th General Meeting of the International Proteolysis Society
  • Place of Presentation: Penang（Malaysia）
  • Year and Date: 2015-10-08
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] アストロサイト由来新規Aβ分解酵素KLK7の同定と解析 (2015)
  • Author(s): 木棚究、建部卓也、富田泰輔
  • Organizer: 第34回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: リンクステーション青森（青森県青森市）
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] アストロサイト由来新規アミロイドβタンパク質分解酵素KLK7の病的機能解明 (2015)
  • Author(s): 建部卓也、木棚究、菊池一徳、堀由起子、秋下雅弘、大内尉義、岩坪威、西道隆臣、富田泰輔
  • Organizer: 第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • Place of Presentation: 千葉大学亥鼻キャンパス（千葉県千葉市）
  • Year and Date: 2015-09-15
• [Presentation] Identification of kallikrein-related peptidase 7 as a novel amyloid-β peptide-degrading protease secreted from astrocytes (2015)
  • Author(s): Takuya Tatebe, Kiwami Kidana, Yukiko Hori, Yasuyoshi Ouchi, Masahiro Akishita, Takeshi Iwatsubo, Taisuke Tomita
  • Organizer: 第15回東京大学生命科学シンポジウムBIO UT
  • Place of Presentation: 東京大学本郷キャンパス（東京都文京区）
  • Year and Date: 2015-06-27
• [Presentation] アルツハイマー病に対する先制治療法の開発に向けて (2015)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 東京都医学研セミナー
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-03-31
  • Invited
• [Presentation] アルツハイマー病に対する先制治療法の開発に向けて (2015)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 京都大学再生医科学研究所 再生増殖制御学セミナー
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-02-04
  • Invited
• [Presentation] 遺伝学的アルツハイマー病危険因子の分子病態解明と先制医療の開発 (2015)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 長寿研シンポジウム「アルツハイマー病先制治療薬の創出」
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-01-17
  • Invited
• [Presentation] 認知症の撲滅：アルツハイマー病に対する先制治療薬開発に向けて (2015)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 日本薬学会東海支部特別講演会（名古屋市立大学）
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-01-16
  • Invited
• [Presentation] Functional analysis of Aβ-degrading serine protease activity in the supernatant from astrocytic cells. (2014)
  • Author(s): Takuya Tatebe, Kiwami Kidana, Masahiro Akishita, Yasuyoshi Ouchi, Takeshi Iwatsubo, Taisuke Tomita
  • Organizer: Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2014-11-19
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科機能病態学教室ホームページ
• [Remarks] 教室ウェブサイト
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/