内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSによる多発性硬化症治療法の開発

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 26111718
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 竹居 光太郎 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (40202163)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000); Fiscal Year 2015: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2014: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 神経科学 / 脳神経 / 再生医療 / 脳神経疾患 / 生体分子 / 生体機能利用 / 再生医学 / 移植・再生医療

Outline of Annual Research Achievements

マウス胎生期脳の嗅索形成を担う新規分子LOTUSは、Nogo 受容体（Nogo receptor-1: NgR1）と相互作用し、Nogoなどの5種の神経再生阻害因子をリガンド分子とするNgR1の拮抗物質として機能する。近年、多発性硬化症（MS）では、自己免疫性脱随による神経変性の進行にNogoとNgR1の相互作用が深く関わることが多々報告され、NgR1の機能制御は重要な研究課題になる。そこで本研究では、内在性NgR1アンタゴニストLOTUSとMS病態との関係を解析してMSの新しい病態機序を解明することを目的とし、MSの病態モデル動物（実験的自己免疫性脳脊髄炎：EAEマウス）においてLOTUSの発現変動との関連性を調べたり、LOTUSのリンパ球における反応性を検討したりする。最初に、EAEマウスから得たリンパ球とLOTUSとの相互作用はIL-17産生を惹起して免疫応答を増強させることが判明した。また、LOTUS遺伝子欠損（LOTIS-KO）マウスとLOTUS過剰発現（LOTUS-TG）マウスにおいてEAEを誘導したところ、予想に反して、LOTUS-KOマウスでは野生型マウスに比してEAE発症が遅れ、LOTUS-TGマウスでは逆にEAE発症が増強された。これらのことは、LOTUSが過剰に存在するとMS様病態が悪化し、LOTUSが減少することで病態改善が見られることを示し、MS発症初期においてはLOTUSが治療ターゲットとなることを示唆する。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 多発性硬化症の新規病勢診断マーカー (2016)
  • Author(s): 高橋慶太, 田中章景, 竹居光太郎
  • Journal Title: 臨床神経科学（Clinical Neuroscience） Volume: 34 Pages: 484-485
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 軸索再生関連分子の多発性硬化症診断マーカーへの応用 (2016)
  • Author(s): 高橋慶太, 田中章景, 竹居光太郎
  • Journal Title: Brain and Nerve Volume: 68 Pages: 82-89
  • NAID: 40020711603
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association of cerebrospinal fluid levels of lateral olfactory usher substance protein with disease activity in multiple sclerosis (2015)
  • Author(s): Takahashi, K., Kurihara, Y., Suzuki, Y., Goshima, Y., Tanaka, F., and Takei, K.
  • Journal Title: JAMA Neurology Volume: 72 Pages: 176-179
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association of multiple sclerosis with lateral olfactory tract usher substance (LOTUS), a possible endogenous inhibitor of axonal degeneration. (2015)
  • Author(s): Takahashi, K., Takei, K., and Tanaka, F.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Neuroimmunology Volume: 6 Pages: 64-69
  • Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] LOTUS, a possible endogenous inhibitor of axonal degeneration, as a biomarker for multiple sclerosis. (2015)
  • Author(s): Takahashi, K., Tanaka, F., and Takei, K.
  • Journal Title: Neural Degenerative Disease Management Volume: 5 Issue: 6 Pages: 469-472
  • DOI: 10.2217/nmt.15.47
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Crmp4 deletion promotes recovery from spinal cord injury by neuroprotection and limited scar formation. (2015)
  • Author(s): Nagai, J., Kitamura, Y., Owada, K., Yamashita, N., Takei, K., Goshima, Y., Ohshima, T.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 5 Issue: 1 Pages: 8269-8269
  • DOI: 10.1038/srep08269
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] LOTUS suppresses axon growth inhibition by blocking interaction between Nogo receptor-1 and all four types of its ligand. (2014)
  • Author(s): Kurihara, Y., Iketani, M., Ito, H., Nishiyama, K., Sakakibara, Y., Goshima, and Y. Takei, K.
  • Journal Title: Molecular Cellular Neuroscience Volume: 61 Pages: 211-218
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] lexinA4-dependent retrograde Semaphorin3A signaling regulates the dendritic localization of GluA2-containing AMPA receptors. (2014)
  • Author(s): 1) Yamashita, N., Usui, H., Nakamura, F., Chen, S., Sasaki, Y., Hida, T., Suto, F., Taniguchi, M., Takei, K., Goshima, Y.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 5 Issue: 1 Pages: 3424-3424
  • DOI: 10.1038/ncomms4424
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSは実験的自己免疫性脳炎の発症に関与する (2016)
  • Author(s): 高橋慶太, 栗原裕司, 田中章景, 竹居光太郎
  • Organizer: 第39回日本神経科学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] MSおよび炎症を伴う中枢神経疾患と神経回路形成因子LOTUSとの関連 (2015)
  • Author(s): 高橋慶太, 栗原裕司, 鈴木ゆめ, 五嶋良郎, 竹居光太郎, 田中章景
  • Organizer: 第27回日本神経免疫学会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場（岐阜県岐阜市）
  • Year and Date: 2015-09-15
• [Presentation] Association of LOTUS, a functional molecule for axonal growth, with disease activity in Multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). (2015)
  • Author(s): Takahashi, K., Takei, K., Tanaka, F.
  • Organizer: 第２回MS Summer College
  • Place of Presentation: ルネッサンスサッポロホテル（北海道札幌）
  • Year and Date: 2015-08-01
• [Presentation] Association of CSF levels of LOTUS protein with disease activity in multiple sclerosis (2015)
  • Author(s): Takahashi, K., Suzuki, Y., Takei, K., Tanaka, F.
  • Organizer: 第56回日本神経学会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20
• [Presentation] LOTUSはコンドロイチン硫酸プロテオグリカンにより誘起される軸索伸長阻害を抑制する. (2014)
  • Author(s): 栗原裕司, 齋藤優, 竹居光太郎
  • Organizer: 第37回日本神経科学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 脊髄損傷後の神経再生における内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSの役割. (2014)
  • Author(s): 廣川智子, 榊原裕介, 栗原裕司, 池谷真澄, 五嶋良郎, 竹居光太
  • Organizer: 第37回日本神経科学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Remarks] 横浜市立大学大学院生命医科学研究科生体医科学部門生体機能医科学研究室（竹居研究室）
  • URL: http://yokohama-cu-mbs-lotus.jp/