ミトコンドリア機能異常と神経疾患

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 26111724
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: ミトコンドリア / ユビキチンリガーゼ / MITOL

Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOL遺伝子を特異的に抑制もしくは欠損させるとミトコンドリアから活性酸素種（ROS）の産生の増大が観察される。MITOLの基質の一つであるミトコンドリア分裂因子DRP1が蓄積することによるミトコンドリアのダメージがROSの産生の原因であると考えていたが、DRP1の蓄積を阻害してもミトコンドリアのROSの増大に変化がなかったので、MITOL欠損によるミトコンドリアのROS は増大の本質的な原因はDRP1ではないかことが示されていた。そこで、効率良くエネルギーを産生するシステムであるミトコンドリアのスーパーコンプレックス形成に着目した。MITOL欠損によってカルジオリピンの減少がミトコンドリアのスーパーコンプレックスの形成を抑制したのではないかと考え、検討した結果、予想通り、BN-PAGE解析によりMITOL欠損細胞においてミトコンドリアのスーパーコンプレックス構造は有意に抑制されていることが確認された。したがって、MITOL欠損によるミトコンドリアのROSの増大はカルジオリピンの減少によるスーパーコンプレックスの形成不全が本質的な原因であると結論付けられた。実際にMITOL欠損マウス脳において顕著な細胞死の増加が観察されている。ミトコンドリアのROSの増大によって酸化ストレスが亢進した結果、細胞死が誘導されたと考えられる。MITOLは加齢とともに発現量が低下することを見出しているので、このマウスは老人性痴呆症もしくはアルツハイマー病の良いモデルマウスになるかもしれない。現在、私たちはMITOL欠損マウスにアルツハイマー病モデルマウスを交配させて、アルツハイマー病がより増悪するマウスを樹立して解析を行っている。このマウスの解析を通して、ミトコンドリアを標的にした新たなアルツハイマー病の治療法の開発が期待される。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Sox11 balances dendritic morphogenesis with neuronal migration in the developing cerebral cortex. (2016)
  • Author(s): Hoshibam, Y., Toda, T., Ebisu, H., Wakimoto, M., Yanagi, E., and Kawasaki, H.
  • Journal Title: J. Neurosci. Volume: in press
  • NAID: 120005830579
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] One-year follow-up of gene expression by integrase-defective lentiviral vectors and their therapeutic potential in spinocerebellar ataxia model mice. (2014)
  • Author(s): Saida H, Matsuzaki Y, Takayama K, Iizuka A, Konno A, Yanagi S, and Hirai H.
  • Journal Title: Gene Therapy Volume: 21 Issue: 9 Pages: 820-827
  • DOI: 10.1038/gt.2014.60
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Downregulation of Centaurin gamma1A increases synaptic transmission at Drosophila larval neuromuscular junctions (2014)
  • Author(s): Homma, M.、 Nagashima, S., Fukuda, T., Yanagi, S., Miyakawa, H., Suzuki, E., Morimoto, T.
  • Journal Title: Europian Journal of Neuroscience Volume: VOL40 Issue: 8 Pages: 3158-3170
  • DOI: 10.1111/ejn.12681
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL/MARCH5 in mitochondrial dynamics and diseases (2014)
  • Author(s): Nagashima, S., Tokuyama, T., Yonashiro, R., Inatome, R., and Yanagi S.
  • Journal Title: J. Biochem Volume: 155 Issue: 5 Pages: 273-279
  • DOI: 10.1093/jb/mvu016
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ミトコンドリアダイナミクス制御と破綻による疾患 (2015)
  • Author(s): 柳 茂
  • Organizer: 第15回日本ミトコンドリア学会年会
  • Place of Presentation: 福井
  • Year and Date: 2015-11-20
  • Invited
• [Presentation] MITOLによるミトコンドリアダイナミクス制御と破綻による疾患 (2015)
  • Author(s): 柳 茂
  • Organizer: 第１２０回 日本解剖学会総会•全国学術集会 第９２回日本生理学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-21
  • Invited
• [Presentation] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによるMAM制御機構と破綻による疾患 (2014)
  • Author(s): 柳 茂、徳山剛士、武田啓祐、稲留涼子、長島 駿
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15