PINK1の作動機構解明からミトコンドリアホメオスタシスと神経変性の核心に迫る
Publicly Offered Research
| Project Area | Brain Environment |
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| Project/Area Number |
26111729
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
松田 憲之 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, プロジェクトリーダー (10332272)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2015: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
Fiscal Year 2014: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
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| Keywords | PINK1 / Parkin / ユビキチン / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
助成対象者（松田憲之）は、PINK1 と Parkin が異常ミトコンドリアをユビキチン化し、細胞内から除去する仕組みを解析してきた。このプロセスにおける最上流イベントは“PINK1 が異常ミトコンドリアの外膜に局在化すること”である。正常なミトコンドリアでは PINK1 は膜電位に依存して分解されており、膜電位が低下すると分解を免れた PINK1 が機能する仕組みが知られている。しかしながら、分解が停止するだけでは PINK1 はマトリクスや細胞質に局在化するはずであり、異常ミトコンドリア外膜に局在化するための特別な仕組みが必要である。
助成対象者（松田憲之）は PINK1 が異常ミトコンドリア外膜に局在化する仕組みの詳細な解析を行い、既知の仮説とは異なる新しい仕組みを明らかにした。PINK1 の N-末端の MTS の前にマイナスチャージのアミノ酸を付加して MTS 機能を阻害すると、PINK1が自己リン酸化され、Parkin の移行と活性化も誘導可能であった。つまり、ミトコンドリアの膜電位と無関係に、N-末端 MTS 機能の阻害だけで PINK1 を活性化できること（MTS機能阻害が必要十分条件であること）を見出した。
さらに PINK1 のミトコンドリア外膜局在化に必要な領域を同定する実験から、従来提唱されていた領域（94 - 110 a.a.）は不要であり、この領域を欠いた PINK1 でも異常ミトコンドリア外膜への局在化・自己リン酸化・Parkin の移行誘導が可能であることを示した。最終的に MTS 機能が阻害されると、新奇な外膜局在化領域（30 - 94 a.a.）が機能することで、PINK1 が異常ミトコンドリアの外膜に局在・機能すると結論した。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Ubiquitin is phosphorylated by PINK1 to activate parkin.2014
Author(s)
Koyano, F., Okatsu, K., Kosako, H., Tamura, Y., Go, E., Kimura, M., Kimura, Y., Tsuchiya, H., Yoshihara, H., Hirokawa, T., Endo, T., Fon. E. A., Trempe, J. F., Saeki, Y., Tanaka, K., and Matsuda, N.
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Journal Title
Nature
Volume: 510(in press)
Issue: 7503
Pages: 162-166
DOI
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Peer Reviewed
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