PINK1の作動機構解明からミトコンドリアホメオスタシスと神経変性の核心に迫る

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 26111729
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 松田 憲之 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, プロジェクトリーダー (10332272)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2015: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000); Fiscal Year 2014: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
• Keywords: PINK1 / Parkin / ユビキチン / ミトコンドリア

Outline of Annual Research Achievements

助成対象者（松田憲之）は、PINK1 と Parkin が異常ミトコンドリアをユビキチン化し、細胞内から除去する仕組みを解析してきた。このプロセスにおける最上流イベントは“PINK1 が異常ミトコンドリアの外膜に局在化すること”である。正常なミトコンドリアでは PINK1 は膜電位に依存して分解されており、膜電位が低下すると分解を免れた PINK1 が機能する仕組みが知られている。しかしながら、分解が停止するだけでは PINK1 はマトリクスや細胞質に局在化するはずであり、異常ミトコンドリア外膜に局在化するための特別な仕組みが必要である。
助成対象者（松田憲之）は PINK1 が異常ミトコンドリア外膜に局在化する仕組みの詳細な解析を行い、既知の仮説とは異なる新しい仕組みを明らかにした。PINK1 の N-末端の MTS の前にマイナスチャージのアミノ酸を付加して MTS 機能を阻害すると、PINK1が自己リン酸化され、Parkin の移行と活性化も誘導可能であった。つまり、ミトコンドリアの膜電位と無関係に、N-末端 MTS 機能の阻害だけで PINK1 を活性化できること（MTS機能阻害が必要十分条件であること）を見出した。
さらに PINK1 のミトコンドリア外膜局在化に必要な領域を同定する実験から、従来提唱されていた領域（94 - 110 a.a.）は不要であり、この領域を欠いた PINK1 でも異常ミトコンドリア外膜への局在化・自己リン酸化・Parkin の移行誘導が可能であることを示した。最終的に MTS 機能が阻害されると、新奇な外膜局在化領域（30 - 94 a.a.）が機能することで、PINK1 が異常ミトコンドリアの外膜に局在・機能すると結論した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Site-specific Interaction Mapping of Phosphorylated Ubiquitin to Uncover Parkin Activation. (2015)
  • Author(s): Koji Yamano, Bruno B. Queliconi, Fumika Koyano, Yasushi Saeki, Takatsugu Hirokawa, Keiji Tanaka§,and Noriyuki Matsuda
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 290 Issue: 42 Pages: 25199-25211
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.671446
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phosphorylated ubiquitin chain is the genuine Parkin receptor. (2015)
  • Author(s): K. Okatsu, F. Koyano, M. Kimura, H. Kosako, Y. Saeki, K. Tanaka and N. Matsuda
  • Journal Title: The Journal of Cell Biology Volume: 209 Issue: 1 Pages: 111-128
  • DOI: 10.1083/jcb.201410050
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Unconventional PINK1 localization mechanism to the outer membrane of depolarized mitochondria drives Parkin recruitment (2015)
  • Author(s): Okatsu, K., Kimura, M., Oka, T., Tanaka, K., and Matsuda N.
  • Journal Title: J Cell Sci Volume: 128 Pages: 964-978
  • DOI: 10.1242/jcs.161000
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ubiquitin is phosphorylated by PINK1 to activate parkin. (2014)
  • Author(s): Koyano, F., Okatsu, K., Kosako, H., Tamura, Y., Go, E., Kimura, M., Kimura, Y., Tsuchiya, H., Yoshihara, H., Hirokawa, T., Endo, T., Fon. E. A., Trempe, J. F., Saeki, Y., Tanaka, K., and Matsuda, N.
  • Journal Title: Nature Volume: 510(in press) Issue: 7503 Pages: 162-166
  • DOI: 10.1038/nature13392
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] リン酸化ユビキチンは新しいパーキンソン病発症の抑制因子である (2014)
  • Author(s): 小谷野史香、松田憲之
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 32 Pages: 2616-2620
• [Journal Article] 遺伝性パーキンソン病関連分子 PINK1 によってリン酸化されたユビキチンが Parkin を活性化する (2014)
  • Author(s): 松田憲之
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 33 Pages: 974-976
• [Presentation] Molecular mechanisms underlying PINK1 and Parkin localization on damaged mitochondria. (2015)
  • Author(s): Noriyuki Matsuda
  • Organizer: "Mitochondrial quality control and neurodegenerative diseases” held at the Fondation des Treilles
  • Place of Presentation: Nice, France
  • Year and Date: 2015-05-04
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] PINK1 によってリン酸化されたユビキチンは Parkin を活性化する (2014)
  • Author(s): 小谷野史香、松田憲之
  • Organizer: 第37回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • Invited
• [Presentation] リン酸化ユビキチン：新たな「ミトコンドリア異常」伝達シグナル (2014)
  • Author(s): 松田憲之
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • Invited
• [Remarks] 所属プロジェクトの HP
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/ubiquitin.html