軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に 関する研究

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 26111731
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 若月 修二 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (00378887)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 神経変性疾患 / 選択的タンパク質分解 / 細胞死 / 軸索変性 / ユビキチン / プロテアソーム / オートファジー / タンパク質分解 / リン酸化シグナル / 神経細胞死 / ユビキチンリガーゼ

Outline of Annual Research Achievements

軸索変性はアルツハイマー病，パーキンソン病などの神経変性疾患に共通する所見であり，その制御機構を明らかにすることは疾患の抑制，さらには治療方法の開発に重要な意味をもつものと考えられる．研究代表者はこれまでに，セリン・スレオニンキナーゼであるAKTがユビキチンリガーゼZNRF1を介しプロテアソームに依存的に分解されて軸索から消失することが，軸索変性を促進する主要なシグナルカスケードであることを明らかにした．本研究では，このシグナルカスケードを研究対象として軸索変性を分子細胞生物学的に理解し，これを制御する方法論を確立することによって，その成果を治療薬の開発などの前臨床段階の研究へ発展させることを目的として開始された．
本研究により，① 酸化ストレスを受けた神経細胞ではZNRF1自身がリン酸化されるとともに，そのユビキチンリガーゼ活性が亢進する．② ZNRF1を介する細胞内シグナルの抑制により，酸化ストレスが誘発する神経変性が培養レベル，動物個体レベルで阻止される．などの成果が得られた．
活性酸素種は神経変性の主要な過程である細胞死と軸索変性の誘導と密接な関連があることが知られている．これまで，活性酸素種がどのような分子メカニズムにより神経変性を引き起こすのか，その詳しい細胞内反応は不明であったが，本研究によりZNRF1を起点とする細胞内反応が「酸化ストレスを神経変性に変換される仕組み」のひとつであることが明らかとなった．

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] NADPH oxidases promote apoptosis by activating ZNRF1 ubiquitin ligase in neurons treated with exogenously applied oxidant. (2016)
  • Author(s): Wakatsuki S. and Araki T.
  • Journal Title: Commun Integr Biol. Volume: 9 Issue: 2 Pages: e1143575-e1143575
  • DOI: 10.1080/19420889.2016.1143575
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Oxidative stress-dependent phoshorylation activates ZNRF1 to induce neuronal/axonal degeneration. (2015)
  • Author(s): Wakatsuki S., Furuno A., Oshima M., Araki T.
  • Journal Title: J Cell Biol. Volume: 211 Issue: 4 Pages: 881-896
  • DOI: 10.1083/jcb.201506102
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Neuregulin-1/glial growth factor stimulates Schwann cell migration by inducing α5β1 integrin–ErbB2–focal adhesion kinase complex formation. (2014)
  • Author(s): Wakatsuki, S., Araki T., Sehara-Fujisawa A.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 19 Pages: 66-77
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 酸化ストレスを神経変性に変換する仕組み (2016)
  • Author(s): 若月修二, 荒木敏之
  • Organizer: 平成27年度精神・神経疾患研究開発費27-7「ゲノム編集技術を用いたモデル動物作出による精神神経疾患の病態解明」班 班会議
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京）
  • Year and Date: 2016-02-19
• [Presentation] Oxidative stress-dependent phosphorylation activates the E3 ubiquitin ligase ZNRF1 to induce neuronal apoptosis and axon degeneration (2016)
  • Author(s): 若月修二
  • Organizer: 新学術領域研究「脳内環境：恒常性維持機構とその破綻」班会議
  • Place of Presentation: 京都大学芝蘭会館（京都）
  • Year and Date: 2016-01-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MCL1リン酸化反応が誘導するオートファジーのワーラー変性における役割 (2015)
  • Author(s): 荒木敏之，若月修二
  • Organizer: 平成27年度精神・神経疾患研究開発費25-4「難治性ニューロパチーの診断技術と治療法の開発に関する研究」班 班会議
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京）
  • Year and Date: 2015-12-05
• [Presentation] 疾患特異的iPS細胞を用いたDM1疾患モデルの作製 (2015)
  • Author(s): 加門正義，若月修二，長野清一，中森雅之，植木絢子，高橋正紀，櫻井英俊，荒木敏之
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Oxidative stress-dependent phosphorylation activates ZNRF1 ubiquitin ligase to induce neuronal apoptosis and Wallerian degeneration (2015)
  • Author(s): Araki T and Wakatsuki S.
  • Organizer: 2015 Neuroscience meeting
  • Place of Presentation: McCormick Place (Chiago, USA)
  • Year and Date: 2015-11-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 軸索変性におけるオートファジーの生理的意義 (2015)
  • Author(s): 若月修二
  • Organizer: 第9回オートファジー研究会
  • Place of Presentation: 淡路島夢舞台（兵庫）
  • Year and Date: 2015-11-16
• [Presentation] 軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に関する研究 (2015)
  • Author(s): 若月修二
  • Organizer: 新学術領域研究「脳内環境：恒常性維持機構とその破綻」夏の班会議
  • Place of Presentation: 軽井沢プリンスホテル（長野）
  • Year and Date: 2015-09-24
• [Presentation] 神経軸索を壊すメカニズム (2015)
  • Author(s): 若月修二
  • Organizer: 山梨大学若手研究者セミナー
  • Place of Presentation: 山梨 山梨大学医学部臨床小講堂
  • Year and Date: 2015-03-16
  • Invited
• [Presentation] 区画化培養を用いたin vitro NMJ形成の評価系の確立 (2015)
  • Author(s): 若月修二
  • Organizer: 再生医療実現拠点ＮＷプログラム 疾患特異的iPS細胞を活用した難病研究 疾患特異的iPS細胞を活用した筋骨格系難病研究 平成26年度骨格筋領域カンファレンス第3回
  • Place of Presentation: 東京 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 研究棟本館
  • Year and Date: 2015-02-27
• [Presentation] 軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に関する研究 (2015)
  • Author(s): 若月修二
  • Organizer: 新学術領域研究「脳内環境：恒常性維持機構とその破綻」冬の班会議
  • Place of Presentation: 広島 広島大学 広仁会館
  • Year and Date: 2015-01-08 – 2015-01-09
• [Presentation] ユビキチンリガーゼZNRF1の酸化ストレス依存的活性化による神経細胞傷害のメカニズム (2014)
  • Author(s): 荒木敏之，若月修二
  • Organizer: 平成26年度精神・神経疾患研究開発費25-4「難治性ニューロパチーの診断技術と治療法の開発に関する研究」班会議
  • Place of Presentation: 東京 都市センターホテル
  • Year and Date: 2014-12-08
• [Presentation] Oxidative stress-dependent phosphorylation activates ZNRF1 ubiquitin ligase to induce neuronal apoptosis and Wallerian degeneration. (2014)
  • Author(s): Wakatsuki, S. and Araki, T.
  • Organizer: Neurodegenerative diseases conference in Cold Spring Harbor Laboratory “Neurodegenerative Diseases: Biology & Therapeutics”
  • Place of Presentation: New York, Cold Spring Harbor Laboratory
  • Year and Date: 2014-12-03 – 2014-12-06
• [Presentation] MCL1りん酸化反応が誘導するオートファジーのワーラー変性における役割 (2014)
  • Author(s): 荒木敏之，若月修二
  • Organizer: 第14回日本ミトコンドリア学会年会
  • Place of Presentation: 福岡 九州大学 百年講堂
  • Year and Date: 2014-12-03 – 2014-12-05
• [Presentation] Protein glycation affects peripheral nerve myelination mechanism and is involved in the pathogenesis of demyelinating disorders. (2014)
  • Author(s): Hagiwara, H., Saito, F., Wakatsuki, S., and Araki, T.
  • Organizer: Society for Neuroscience 44th Annual Meeting (Neuroscience 2014)
  • Place of Presentation: Washingto DC, Walter E. Washington Convention Center
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] 神経軸索変性におけるオートファジーの生理的意義 (2014)
  • Author(s): 若月修二，荒木敏之
  • Organizer: 第87回日本生化学会年会シンポジウム「病態メカニズムへのオートファジーの多様な関与」
  • Place of Presentation: 京都 京都国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • Invited
• [Presentation] 軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に関する研究 (2014)
  • Author(s): 若月修二
  • Organizer: 新学術領域研究「脳内環境：恒常性維持機構とその破綻」班会議
  • Place of Presentation: 名古屋 WINC AICHI
  • Year and Date: 2014-07-24 – 2014-07-25
• [Book] Neurodegenerative disorders as systemic diseases (2015)
  • Author(s): Significance of mechanism-oriented research toward neuronal protection therapy against neurodegenerative disorders~ZNRF1 E3 ubiquitin ligase as a critical mediator for Wallerian degeneration and neuronal apoptosis.
  • Total Pages: 304
  • Publisher: Springer