女性の生殖可能期間を支える原始卵胞活性化制御機構とエピゲノム修飾

• Project Area: Analyses and regulation of germline epigenome
• Project/Area Number: 26112508
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 鈴木 仁美 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (60644094)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2015: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2014: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 早期卵巣機能不全症 / 卵胞成熟 / エピゲノム修飾 / 疾患モデル / マウス / エピジェネティクス

Outline of Annual Research Achievements

早期卵巣機能不全症を患う女性は全女性人口の１－４％いると推定され、40歳以前の若齢において排卵が停止し不妊となる。私は卵胞成熟機構の詳細を明らかにすることで、より正確な診断と将来の不妊治療法改善の一助となるために研究を行っている。
哺乳類卵巣において、卵母細胞は複数種の体細胞に囲まれて球状の卵胞を形成する。最も未成熟な原始卵胞は休眠状態で長期間卵巣内に蓄えられ、これが活性化して卵胞成熟過程に入ると、性周期に従って成熟し排卵に至る。健康なヒト女性が約40年間周期的な排卵を継続できるのは、原始卵胞の休眠維持、活性化、その後の卵胞成熟をバランスよく保つ機構が働いているからだ。転写因子Sohlh1とSohlh2は卵胞の生存と原始卵胞の休眠維持に必須であることが明らかになっていた。私はマウスSohlh1の結合因子としてアルギニンメチル基転移酵素Prmt5を同定し、卵巣におけるPrmt5の生理的意義を明らかにすると共に、卵胞成熟機構におけるエピゲノム修飾の役割を解明することを目的として本研究を行った。Prmt5は様々な組織に発現しているため、生後の卵母細胞特異的なPrmt5ノックアウトマウスPrmt5/Gdf9iCre cKOを作成、表現型を解析した。cKOは若齢にて不妊となる表現型を示し、Prmt5が卵胞の正常な成熟と生存に必須であることが明らかになった。一方、cKO の表現型はSohlh1, Sohlh2ノックアウトマウスの表現型と大きく異なり、Sohlhsの発現量やたんぱく質局在にも何ら影響がないように見えた。従って、生後卵母細胞におけるPrmt5の主たる機能はSohlhsとは別個であることが明らかになった。
本研究により、Prmt5/Gdf9iCre cKOが早期卵巣閉鎖症の疾患モデルマウスとなることが示された。今後はその分子機構について解析を進めていく準備を行っている。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Magee-Womens Research Institute/University of Pittsburgh(米国)
• [Journal Article] From Sex Determination to Initial Folliculogenesis in Mammalian Ovaries: Morphogenetic Waves along the Anteroposterior and Dorsoventral Axes. (2015)
  • Author(s): Suzuki H, Kanai-Azuma M, Kanai Y.
  • Journal Title: Sex Dev. Volume: 9(4) Issue: 4 Pages: 190-204
  • DOI: 10.1159/000440689
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ren Y, Suzuki H, Jagarlamudi K, Golnoski K, McGuire M, Lopes R, Pachnis V, Rajkovic A.* (2015)
  • Author(s): Ren Y, Suzuki H, Jagarlamudi K, Golnoski K, McGuire M, Lopes R, Pachnis V, Rajkovic A.
  • Journal Title: BMC Biol. Volume: 13 Issue: 1 Pages: 39-39
  • DOI: 10.1186/s12915-015-0151-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Niche for GFRalpha1-Positive Spermatogonia in the Terminal Segments of the Seminiferous Tubules in Hamster Testes (2015)
  • Author(s): Aiyama, Y. Tsunekawa, N. Kishi, K. Kawasumi, M. Suzuki, H. Kanai-Azuma, M. Kurohmaru, M. Kanai, Y.
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 33 Issue: 9 Pages: 2811-2824
  • DOI: 10.1002/stem.2065
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A novel Amh-Treck transgenic mouse line allows toxin-dependent loss of supporting cells in gonads. (2014)
  • Author(s): Shinomura M, Kishi K, Tomita A, Kawasumi M, Kanezashi H, Kuroda Y, Tsunekawa N, Ozawa A, Aiyama Y, Yoneda A, Suzuki H, Saito M, Picard JY, Kohno K, Kurohmaru M, Kanai-Azuma M, Kanai Y.
  • Journal Title: Reproduction Volume: 148 Issue: 6 Pages: H1-H9
  • DOI: 10.1530/rep-14-0171
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spermatogonial SOHLH1 nucleocytoplasmic shuttling associates with initiation of spermatogenesis in the rhesus monkey (Macaca mulatta) (2014)
  • Author(s): Ramaswamy S, Razack BS, Roslund RM, Suzuki H, Marshall GR, Rajkovic A, *Plant TM.
  • Journal Title: Mol Hum Reprod Volume: 20 Issue: 4 Pages: 360-357
  • DOI: 10.1093/molehr/gat093
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 卵成熟と着床異常の疾患モデル (2016)
  • Author(s): 鈴木仁美
  • Organizer: 第57回日本組織細胞化学会総会・学術集会シンポジウム
  • Place of Presentation: 杏林大学（東京都三鷹市）
  • Year and Date: 2016-09-03
  • Invited
• [Presentation] マウス卵巣におけるPRMT5の機能解析 (2016)
  • Author(s): 鈴木仁美
  • Organizer: 第63回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: ミューザ川崎シンフォニーホール（神奈川県川崎市）
  • Year and Date: 2016-05-18
• [Presentation] 卵胞成熟過程におけるエピジェネティックな転写調節機構の解析 (2015)
  • Author(s): 鈴木仁美
  • Organizer: 第62回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-05-28
• [Presentation] 転写因子Sohlh1を起点とする卵胞成熟分子機構の解析 (2015)
  • Author(s): 鈴木仁美
  • Organizer: 第61回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-05-15
• [Presentation] 転写因子Sohlh1を起点とする卵胞成熟分子機構の解析 (2014)
  • Author(s): 鈴木仁美, Aleksandar Rajkovic, 金井正美
  • Organizer: 第６１回実験動物学会
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] 胚の子宮着床における転写因子Sox17の機能解析 (2014)
  • Author(s): 川澄みゆり、鈴木仁美、金井克晃、金井正美
  • Organizer: 第６１回実験動物学会
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17