多段階発がん過程における細胞競合の関与

• Project Area: Regulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure
• Project/Area Number: 26112701
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 昆 俊亮 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (70506641)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥8,710,000 (Direct Cost: ¥6,700,000、Indirect Cost: ¥2,010,000); Fiscal Year 2015: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2014: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
• Keywords: 細胞競合 / マウスモデル / 多段階発がん / 家族性大腸がん

Outline of Annual Research Achievements

マウス腸間上皮細胞にタモキシフェン依存的に恒常活性化型Ras変異を導入できるVillin/CreERT2;LoxP-Stop-LoxP(LSL)/RasV12-eGFPマウスを用い、タモキシフェンの投与量を調節することによって、モザイク状にRas変異を発現誘導できるin vivo細胞競合モデルを世界に先駆けて開発した。このマウスを用いた解析の結果、正常細胞に囲まれたRas変異細胞が管腔側へ排除される様子をex vivo、in vivoの両系で観察した。続けて、APC遺伝子に変異を有するAPCminマウスを上記の細胞競合マウスと交配することによって、多段階の変異蓄積（APC→Ras）によるRas変異細胞の排除率の変化を検討した。その結果、APC変異上皮細胞層に出現したRas変異細胞の一部は基底膜を抜け間質組織へと進行・浸潤することを見出した。さらには、基底膜側へ進行したAPC/Ras二重変異細胞は絨毛上部間質内で増殖・拡張し、リンパ管への選択的な侵襲も認められた。この絨毛内間質のがん発生領域の周辺には腺腫様の病変は明らかでなかったことから、de novoがんを発症したと結論づけた。これらの結果より、APC変異により細胞競合のバランスが脱制御され、Ras変異細胞の一部が間質へと浸潤し、発がんすることが示された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A role of the sphingosine-1-phosphate (S1P)- S1P receptor 2 pathway in Epithelial Defense Against Cancer (EDAC). (2016)
  • Author(s): Yamamoto, S., Yako, Y., Fujioka, Y., Kajita, M., Kameyama, T., Kon, S., Ishikawa, S., Ohba, Y., Ohno, Y., Kihara, A., and Fujita, Y.
  • Journal Title: Molecular Biology of the Cell Volume: 27 Pages: 491-499
  • NAID: 120005740332
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The cell competition-based high-throughput screening identifies small compounds that promote the elimination of RasV12-transformed cells from epithelia. (2015)
  • Author(s): Yamauchi, H., Matsumaru, T., Morita, T., Ishikawa, S., Maenaka, K., Takigawa, I., Semba, K., Kon, S. and Fujita, Y.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 5 Pages: 15336-15336
  • NAID: 120005674073
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] EPLIN is a crucial regulator for extrusion of RasV12-transformed cells. (2015)
  • Author(s): Ohoka, A., Kajita, M., Ikenouchi, J., Yako, Y., Kitamoto, S., Kon, S., Ikegawa, M., Shimada, T., Ishikawa, S., Fujita, Y.
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 128 Pages: 781-789
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 多段階発がんにおける細胞競合の役割 (2016)
  • Author(s): 昆 俊亮
  • Organizer: 厚生労働省委託事業「ヒト幹細胞情報化推進事業」Stemcell Knowledge & Information Portal 【SKIP Seminar】Cutting Edge of Cancer Stem Cell
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学医学部(東京都・信濃町)
  • Year and Date: 2016-03-15
  • Invited
• [Presentation] マウスモデルを用いた多段階発がんにおける細胞競合の意義の解明 (2016)
  • Author(s): 昆 俊亮、松本 朋大、江上 陸、渡邊 裕貴、石橋 公二朗、藤田 恭之
  • Organizer: 「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル (滋賀県・大津市)
  • Year and Date: 2016-02-03
• [Book] 哺乳類における細胞競合の生理的・病理的役割 (2015)
  • Author(s): 昆 俊亮、藤田 恭之
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 臨床免疫