気管の管腔成長メカニズムの解明

• Project Area: Regulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure
• Project/Area Number: 26112721
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 森本 充 国立研究開発法人理化学研究所, 多細胞システム形成研究センター, チームリーダー (70544344)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2015: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2014: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 呼吸器 / 発生 / 気管 / 細胞形態

Outline of Annual Research Achievements

ヒト先天疾患の気管狭窄症やマウスの気管形成異常モデルでは、間充織である気管軟骨の異常により管腔が細くなる表現型が報告されている。これらの病理モデルの理解には気管の形態形成を理解することが重要である。さらに発生初期から生後に至るまで長期間にわたって上皮と間充織が同調して成長することも大切である。だが気管はマウスでも長さ約１cmに達する組織であり発生過程も数日に渡ることから、これまで形成過程を細胞レベルで詳細に調べた報告はごく僅かであった。
我々はマウス気管の管腔成長メカニズムの解明に取り組んだ。これまでに気管内腔の成長と、個々の上皮細胞の増殖、3次元構造変化の定量的な解析に取り組んだ。気管は胚発生を通して常に成長をつづけている。これまでの研究成果から、気管の成長は初期に起こる前後軸方向に沿った異方性の成長と、その後に続く軟骨に誘導される等方性の成長の２段階で起こることが明らかになった。軟骨無形成の変異マウスの解析により、後期の等方性拡大の動力は軟骨の発生、成熟であった。さらに、同変異マウスは上皮の偽重層上皮構造形成に失敗し、重層様構造を示していたことから、間充織と上皮の成熟化には相関性があることが示唆された。特に、軟骨が円周方向への拡大がE14.5からE18.5にかけて起こる上皮細胞の1)円柱形態への変化、2) 新たな頂表面をもつ細胞の出現が寄与し、その結果として気管内腔を拡大させている可能性が考えられた。さらに、気管が短くなるWntシグナル変異マウスを用いた解析から、初期の気管の異方性成長には間充織細胞の配向性が重要であること明らかにした。現在我々は、間充織細胞の配向性、形態変化を制御するWntシグナルのメカニズムの解明を進めている。結果がまとまり次第、国際学術誌に投稿の予定である

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 臓器の多彩な細胞パターン形成を指揮するNotch (2016)
  • Author(s): 野口雅史、森本充
  • Journal Title: 実験医学（特集：Notchシグナルの新世紀） Volume: 34 Pages: 409-415
• [Journal Article] Directed migration of pulmonary neuroendocrine cells toward airway branches organizes the stereotypic location of neuroepithelial bodies. (2015)
  • Author(s): Noguchi, M., Sumiyama, K., Morimoto M.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 13 Issue: 12 Pages: 2679-86
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.11.058
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The intracellular domains of Notch1 and Notch2 are functionally equivalent during development and carcinogenesis. (2015)
  • Author(s): Liu Z, Brunskill E, Varnum-Finney B, Zhang C, Zhang A, Jay PY, Bernstein I, Morimoto M, Kopan R.
  • Journal Title: Development Volume: 142 Pages: 2451-63
  • DOI: 10.1242/dev.125492
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Stepwise enlargement of mouse trachea. (2015)
  • Author(s): Keishi Kishimoto, Mitsuru Morimoto
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-02
• [Presentation] Epithelial tissue remodeling is involved in normal tracheal growth at the late developmental stage. (2015)
  • Author(s): Keishi Kishimoto, Mitsuru Morimoto
  • Organizer: The 62nd NIBB conference “Force in Development”
  • Place of Presentation: 岡崎カンファレンスセンター（愛知県岡崎市）
  • Year and Date: 2015-11-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A non-proliferating tissue enlargement controlling the trachea tubulogenesis. (2015)
  • Author(s): Keishi Kishimoto, Mitsuru Morimoto
  • Organizer: 第４８回日本発生生物学会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • Year and Date: 2015-06-03
• [Presentation] A non-proliferating tissue enlargement controlling the trachea tubulogenesis (2015)
  • Author(s): Keishi Kishimoto, Mitsuru Morimoto
  • Organizer: Keystone symposia in Colorado “Endoderm Lineages in Development and Disease”
  • Place of Presentation: 米国コロラド州キーストーン
  • Year and Date: 2015-02-10
• [Presentation] Epithelial Tissue Remodeling Is Involved In Normal Tracheal Growth At The Late Developmental Stage (2014)
  • Author(s): Keishi Kishimoto, Mitsuru Morimoto
  • Organizer: The 62nd NIBB Conference "Force in Development"
  • Place of Presentation: 愛知県岡崎市基礎生物学研究所
  • Year and Date: 2014-11-18
• [Presentation] A stepwise enlargement of the mouse trachea (2014)
  • Author(s): Keishi Kishimoto, Mitsuru Morimoto
  • Organizer: 第４７回発生生物学会
  • Place of Presentation: 愛知県名古屋市ウィンクあいち
  • Year and Date: 2014-05-29
• [Book] New Principles in Developmental Processes; Part I-5, Building Functional Internal Organs from a Naive Endodermal Sheet. (2014)
  • Author(s): Mitsuru Morimoto
  • Total Pages: 321
  • Publisher: Springer Science
• [Remarks] 理化学研究所多細胞システム形成研究センター呼吸器形成研究チーム
  • URL: http://www.cdb.riken.jp/lungdev/
• [Remarks] Laboratory for Lung Development
  • URL: http://www.cdb.riken.jp/lungdev/index-en.html