紡錘体微小管と非コードDNA領域の相互作用による染色体の空間的制御

• Project Area: Functions of non-coding DNA region for genome integrity
• Project/Area Number: 26114702
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 田中 耕三 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00304452)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥11,050,000 (Direct Cost: ¥8,500,000、Indirect Cost: ¥2,550,000); Fiscal Year 2015: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2014: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
• Keywords: 細胞・組織 / セントロメア / 微小管 / キネトコア / 染色体分配

Outline of Annual Research Achievements

遺伝情報の伝達は染色体の空間的制御によって成立しており、この制御にはゲノムの大部分を占める非コードDNA領域が主要な役割を果たしている。本研究では、紡錘体微小管との相互作用（末端結合 vs 側面結合）という観点から、セントロメアを中心とした非コードDNA領域による染色体の動態制御機構を明らかにすることを目的とする。H26年度には染色体が紡錘体上を移動する分子機構について、染色体腕部に局在するKidおよびキネトコアに局在するCENP-Eという2つのモーター分子が微小管の安定性に応じて互いに相補的に機能することを明らかにした(Nat Commun, 2016)。H27年度には以下のような成果が得られた。
1.側面結合の分子機構　モーター分子ダイニンおよび紡錘体チェックポイント分子Mad1, Mad2のキネトコア局在に関与するRZZ複合体が側面結合に関与することが判明した。
2. 側面結合から末端結合への移行の過程とその機構　微小管結合因子CLIP-170がモーター分子ダイニンのはたらきに対抗して、キネトコアを微小管末端へとつなぎとめる作用を有することが明らかになった（FEBS Lett, 2015)。この結果は、CLIP-170が側面結合しているキネトコアを微小管末端につなぎとめることによって、末端結合への変換を促進している可能性を示唆していると考えられた。
3. 側面結合・染色体腕部への結合が染色体分配の正確性に果たす役割　側面結合した染色体の移動に関与するモーター分子Kidの発現を抑制した細胞では、染色体分配自体は起こるものの染色体整列の時間の遅延が認められた。このような細胞では染色体分配異常や微小核の出現が認められ、染色体不安定性がひきおこされていることがわかった。このことは、細胞生存に重大な影響を及ぼさない側面結合や染色体腕部への結合が、染色体分配の正確性に関与することを示唆していると考えられた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] CHU Nantes/CHU Angers/CHRU Brest(フランス)
• [Int'l Joint Research] Baylor College of Medicine/SUNY Upstate Medical University(米国)
• [Int'l Joint Research] NHS Greater Glasgow and Clyde/University Hospital of Wales/Newcastle upon Tyne Hospitals(英国)
• [Int'l Joint Research] University of Malaya(マレーシア)
• [Int'l Joint Research] Rajiv Gandhi Technical University(インド)
• [Journal Article] De Novo Truncating Mutations in the kinetochore-microtubules attachment gene CHAMP1 Cause Syndromic Intellectual Disability. (2016)
  • Author(s): Isidor, B, Kury, S, Rosenfeld, J, A, Besnard, T, (28 authors), Iemura, K, Ikeda, M, Tanaka, K, Bezieau, S.
  • Journal Title: Hum Mutat Volume: 37 Issue: 4 Pages: 354-358
  • DOI: 10.1002/humu.22952
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Targeting of tubulin polymerization and induction of mitotic blockage by Methyl 2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxylate (MBIC) in human cervical cancer HeLa cell. (2016)
  • Author(s): Hasanpourghadi, M, Karthikeyan, C, Pandurangan, A, K, Looi, C, Y, Trivedi, P, Kobayashi, K, Tanaka, K, Wong W, F, Mustafa, M, R.
  • Journal Title: J Exp Clin Cancer Res Volume: 35 Issue: 1 Pages: 38-38
  • DOI: 10.1186/s13046-016-0332-0
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 1枚の写真館 「側面結合」との出会い. (2016)
  • Author(s): 田中耕三.
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 35 Pages: 95-95
• [Journal Article] A novel anti-microtubule agent with carbazole and benzohydrazide structures suppresses tumor cell growth in vivo (2015)
  • Author(s): M. Ohira, Y. Iwasaki, C. Tanaka, M. Kuroki, N. Matsuo, T. Kitamura, M. Yukuhiro, H. Morimoto, N. Pang, B. Liu, T. Kiyono, M. Amemiya, K. Tanaka, K. Yoshida, N. Sugimoto, T. Ohshima, M. Fujita
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects Volume: 1850 Issue: 9 Pages: 1676-1684
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2015.04.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CLIP-170 tethers kinetochores to microtubule plus ends against poleward force by dynein for stable kinetochore-microtubule attachment. (2015)
  • Author(s): Amin, M, A, Kobayashi, K, and Tanaka, K.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 589 Issue: 19PartB Pages: 2739-2746
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.07.036
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mitosis. (2015)
  • Author(s): Tanaka, K.
  • Journal Title: eLS Volume: - Pages: 1-11
  • DOI: 10.1002/9780470015902.a0001356.pub2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 治療標的としてのAuroraキナーゼによる動原体制御. (2015)
  • Author(s): 田中耕三.
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 71 Pages: 712-717
• [Journal Article] 特集 染色体安定性制御と疾患 総論 染色体不安定性の病態生理. (2015)
  • Author(s): 田中耕三.
  • Journal Title: 細胞 Volume: 47 Pages: 212-214
• [Journal Article] Chromokinesin Kid and kinetochore kinesin CENP-E differentially support congression without end-on attachment to microtubules (2015)
  • Author(s): 家村顕自、田中耕三
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 6 Issue: 1 Pages: 6447-6447
  • DOI: 10.1038/ncomms7447
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CLIP-170 is required to recruit PLK1 to kinetochores during early mitosis for chromosome alignment (2014)
  • Author(s): M.A.Amin、伊藤剛、家村顕自、池田真教、田中耕三
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 127 Pages: 2818-2824
  • DOI: 10.1242/jcs.150755
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 効率的な染色体整列の異常による染色体不安定性の出現 (2016)
  • Author(s): 田中耕三
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋市・愛知県）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] M期キナーゼPlk1による紡錘体チェックポイント制御機構の解明 (2016)
  • Author(s): 池田真教, 田中耕三
  • Organizer: 第33回染色体ワークショップ・第14回核ダイナミクス研究会
  • Place of Presentation: 松島一の坊（松島町・宮城県）
  • Year and Date: 2016-01-12
• [Presentation] 効率的な染色体整列の染色体安定性への関与 (2016)
  • Author(s): 國安絹枝, 家村顕自, 田中耕三
  • Organizer: 第33回染色体ワークショップ・第14回核ダイナミクス研究会
  • Place of Presentation: 松島一の坊（松島町・宮城県）
  • Year and Date: 2016-01-12
• [Presentation] 赤道面に整列した染色体でのキネトコア-微小管結合修正におけるAurora Aの役割 (2016)
  • Author(s): 家村顕自, 田中耕三
  • Organizer: 第33回染色体ワークショップ・第14回核ダイナミクス研究会
  • Place of Presentation: 松島一の坊（松島町・宮城県）
  • Year and Date: 2016-01-12
• [Presentation] 天然変性ハブCAMPの機能と疾患・創薬との関連 (2016)
  • Author(s): 田中耕三
  • Organizer: よこはまNMR研究会第54回ワークショップ
  • Place of Presentation: 理化学研究所横浜事業所（横浜市・神奈川県）
  • Year and Date: 2016-01-08
  • Invited
• [Presentation] ゲノム安定性を司る紡錘体チェックポイントの新規分子機構の解明 (2015)
  • Author(s): 池田真教, 田中耕三
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（神戸市・兵庫）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 効率的な染色体整列の染色体安定性への関与 (2015)
  • Author(s): 國安絹枝, 家村顕自, 田中耕三
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（神戸市・兵庫）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Defective chromosome dynamics as a cause of chromosomal instability in cancer (2015)
  • Author(s): 田中耕三
  • Organizer: International Conference of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology (KSMCB) 2016
  • Place of Presentation: ソウル（韓国）
  • Year and Date: 2015-10-12
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 効率的な染色体整列の異常による染色体不安定性の出現 (2015)
  • Author(s): 田中耕三
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋市・愛知県）
  • Year and Date: 2015-10-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 効率的な染色体整列の染色体安定性への関与 (2015)
  • Author(s): 小林絹枝, 家村顕自, 田中耕三
  • Organizer: 平成27年度がん若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科グランドホテル滝の湯（茅野市・長野県）
  • Year and Date: 2015-09-02
• [Presentation] Role of Kid and CENP-E on Efficient Chromosome Alignment (2015)
  • Author(s): Kenji Iemura, Kozo Tanaka
  • Organizer: International Symposium on Chromatin Structure, Dynamics, and Function
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台（淡路市・兵庫県）
  • Year and Date: 2015-08-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 紡錘体微小管と非コードDNA領域の相互作用による染色体の空間的制御 (2015)
  • Author(s): 田中耕三
  • Organizer: 新学術領域研究「ゲノムを支える非コードDNA領域の機能」第9回班会議
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台（淡路市・兵庫県）
  • Year and Date: 2015-08-05
• [Presentation] Role of Kid and CENP-E on efficient chromosome alignment (2015)
  • Author(s): Kenji Iemura, Kozo Tanaka
  • Organizer: 第10回研究所ネットワ－ク国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館（札幌市・北海道）
  • Year and Date: 2015-07-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 効率的な染色体整列におけるKid及びCENP-Eの機能解析 (2015)
  • Author(s): 家村顕自, 田中耕三
  • Organizer: 第67回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（江戸川区・東京都）
  • Year and Date: 2015-06-30
• [Presentation] 染色体不安定性と発がん (2015)
  • Author(s): 田中耕三
  • Organizer: 第9回日本エピジェネティクス研究会
  • Place of Presentation: 学術総合センター（千代田区・東京都）
  • Year and Date: 2015-05-25
  • Invited
• [Presentation] 効率的な染色体整列におけるKid 及びCENP-E の役割 (2015)
  • Author(s): 家村顕自, 田中耕三
  • Organizer: 第81回日本生化学会東北支部例会
  • Place of Presentation: 東北大学片平さくらホール（仙台市・宮城県）
  • Year and Date: 2015-05-09
• [Presentation] Chromosomal instability: a road to cancer and aging (2015)
  • Author(s): Kozo Tanaka
  • Organizer: Alfred Benzon Workshop
  • Place of Presentation: コペンハーゲン（デンマーク）
  • Year and Date: 2015-05-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 体細胞分裂期でのM期チェックポイントを制御する新規分子機構の解明 (2014)
  • Author(s): 池田真教、田中耕三
  • Organizer: 第32回染色体ワークショップ・第13回核ダイナミクス研究会
  • Place of Presentation: 安芸グランドホテル（広島）
  • Year and Date: 2014-12-15 – 2014-12-17
• [Presentation] 効率的な染色体整列におけるKidおよびCENP-Eの機能解析 (2014)
  • Author(s): 家村顕自、水野夏紀、小林絹枝、田中耕三
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Mps1キナーゼの局在・活性制御機構と分裂期チェックポイントにおけるその機能的役割の解明 (2014)
  • Author(s): 池田真教、田中耕三
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] M期チェックポイントキナーゼMps1の活性調節機構とその機能的役割の解明 (2014)
  • Author(s): 池田真教、田中耕三
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 染色体恒常性の維持に必須な分裂期チェックポイント制御機構の解明 (2014)
  • Author(s): 池田真教
  • Organizer: 平成26年度がん若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科グランドホテル滝の湯（長野）
  • Year and Date: 2014-09-03 – 2014-09-07
• [Presentation] 動原体キネシンCENP-EとクロモキネシンKidによる染色体運動の制御 (2014)
  • Author(s): 田中耕三
  • Organizer: 理研シンポジウム 第４回分子モーター討論会
  • Place of Presentation: 大阪大学（大阪）
  • Year and Date: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [Remarks] 東北大学加齢医学研究所
  • URL: http://www.idac.tohoku.ac.jp/index.ja.php
• [Remarks] 東北大学加齢医学研究所分子腫瘍学研究分野
  • URL: http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/molonc/index.html
• [Remarks] 田中耕三研究室 Department of Molecular Oncology
  • URL: http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/molonc/index.html
• [Remarks] 東北大学加齢医学研究所 分子腫瘍学研究分野
  • URL: http://www.idac.tohoku.ac.jp/ja/activities/research/molecular_oncology/index.html