全ゲノムシークエンスによる肝癌関連の新規機能性非コード領域の探索と機能解析

• Project Area: Functions of non-coding DNA region for genome integrity
• Project/Area Number: 26114721
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 藤本 明洋 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 副チームリーダー (30525853)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: がんゲノム / 非コード領域 / 非コード

Outline of Annual Research Achievements

がんゲノムの変異は、発がんのメカニズム解明のために、最も重要な研究課題の一つである。次世代シークエンサーの導入により、網羅的変異解析が可能となり、多くのがん種で変異解析が行なわれている。しかしながら、ほとんどの研究が、タンパクをコードするエクソン領域に着目した報告であり、ノンコーディング領域の変異や構造異常の包括的解析は、ほとんど報告されていない。
我々は、300症例の肝癌の全ゲノムシークエンスを解析し、点突然変異、挿入・欠失、コピー数変異、構造異常を網羅的に解析した。点突然変異や短い挿入・欠失の数を解析し、有力なドライバー遺伝子候補として38遺伝子を同定した。また、ノンコーディング領域においては、ノンコーディングRNA（NETA1、MALAT1）や複数の遺伝子のプロモーター（TERT, BCL6など）に統計的に有意に多い変異が存在した。構造異常を詳細に解析したところ、構造異常の数はDNA複製タイミングと相関することが明らかになった。CDKN2A、CCND1、TERT、ASH1L、NCOR1などの遺伝子に複数のサンプルで構造異常が存在していた。構造異常と遺伝子発現量の相関を解析したところ、構造異常が遺伝子発現量に影響することが明らかになった。特に、TERT遺伝子では、プロモーター領域にHBVの挿入や構造異常が検出され、それらはTERT遺伝子の高い発現と相関していた。
この研究により、肝臓がんにおける、ノンコーディング領域の変異や構造異常の重要性が示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Systematic analysis of mutation distribution in three dimensional protein structures identifies cancer driver genes. (2016)
  • Author(s): Fujimoto A, Okada Y, Boroevich KA, Tsunoda T and Taniguchi H, and Nakagawa H.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: accepted
  • NAID: 120005774574
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole genome mutational landscape and characterization of non-coding and structural mutations in liver cancer. (2016)
  • Author(s): Fujimoto A et al.
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 48 Issue: 5 Pages: 500-509
  • DOI: 10.1038/ng.3547
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A comprehensive assessment of somatic mutation detection in cancer using whole genome sequencing. (2015)
  • Author(s): Alioto TS...,, Fujimoto et al
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 6 Issue: 1 Pages: 10001-10001
  • DOI: 10.1038/ncomms10001
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Circulating tumor DNA analysis for liver cancers and its usefulness as a liquid biopsy. (2015)
  • Author(s): Ono A, Fujimoto A, Yamamoto Y, Akamatsu S, Nobuhiko H, Imamura M, Kawaoka T, Tsuge M, Abe H, Hayes CN, Miki D, Furuta M, Tsunoda T, Miyano S, Kubo M, Aikata H, Ochi H, Kawakami Y, Arihiro K, Ohdan H, Nakagawa H, Chayama K
  • Journal Title: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology Volume: 1 Issue: 5 Pages: 516-534
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2015.06.009
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Exome Analyses of Long QT Syndrome Reveal Candidate Pathogenic Mutations in Calmodulin-Interacting Genes. (2015)
  • Author(s): Shigemizu D, Aiba T, Nakagawa H, Ozaki K, Miya F, Satake W, Toda T, Miyamoto Y, Fujimoto A, Suzuki Y, Kubo M, Tsunoda T, Shimizu W, Tanaka T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 (7) Issue: 7 Pages: e0130329-e0130329
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130329
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cancer whole-genome sequencing: present and future (2015)
  • Author(s): Nakagawa H, Wardell CP , Furuta M, Taniguchi H, Fujimoto A
  • Journal Title: Oncogene Volume: AOP Issue: 49 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1038/onc.2015.90
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole-genome mutational landscape of liver cancers displaying biliary phenotype reveals hepatitis impact and molecular diversity (2015)
  • Author(s): Fujimoto A, Furuta M, Shiraishi Y, Shigemizu D, Abe T, Boroevich KA, Nakano K, Yamamoto Y, Tanaka H, Shibuya T, Shibata T, Kubo M, Chayama K, Miyano S, Tsunoda T, Nakagawa H, 他
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 6 Issue: 1 Pages: 6120-6120
  • DOI: 10.1038/ncomms7120
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Correspondence: Human genetic research, race, ethnicity and the labeling of populations: recommendations based on an interdisciplinary workshop in Japan (2014)
  • Author(s): Takezawa, Y., Kato, K., Oota. H., Caulfield, T., Fujimoto, A., Honda, F., Kamatani, N., Kawamura, S., Kawashima, K., Kimura, R., Matsumae, H., Saito, A., Savage, P. E., Seguchi, N., Shimizu, K., Terao, S., Yamaguchi-Kabata, Y., Yasukouchi, A., Yoneda, M. and Tokunaga, K.
  • Journal Title: BMC Medical Ethics Volume: 15 Issue: 1 Pages: 33-33
  • DOI: 10.1186/1472-6939-15-33
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 肝癌のゲノム解析と発癌メカニズムの解明 (2014)
  • Author(s): 藤本明洋, 中川 英刀
  • Journal Title: Medical Science Digest Volume: 2014年11月号
• [Journal Article] がんのゲノム解析 (2014)
  • Author(s): 藤本明洋
  • Journal Title: 血管医学 Volume: 2014年9月号
• [Journal Article] 肝がんの網羅的ゲノム解析 (2014)
  • Author(s): 藤本明洋, 角田達彦, 中川英刀
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 2014年6月7日号
• [Journal Article] 全ゲノムシークエンス (2014)
  • Author(s): 藤本明洋
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 2014年5月3日号
• [Journal Article] 毛髪の太さと関連するEDAR遺伝子多型――集団間分化と毛髪形態の進化史 (2014)
  • Author(s): 藤本明洋
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 2014年4月26日号
• [Journal Article] 次世代シークエンサーを用いた遺伝的多様性の包括的解析とゲノム人類学への応用 (2014)
  • Author(s): 藤本明洋
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 2014年3月22日号
• [Journal Article] 肝腫瘍の全ゲノム解析 (2014)
  • Author(s): 藤本明洋, 角田達彦, 中川英刀
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 2014年3月号
• [Presentation] 次世代シークエンサーの情報解析 (2015)
  • Author(s): 藤本明洋
  • Organizer: 日本人類遺伝学会 第６０回大会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-10-17
  • Invited
• [Presentation] Systematic analysis of mutation distribution in three dimensional protein structures identifies cancer driver genes. (2015)
  • Author(s): 藤本明洋
  • Organizer: ASHG 2016 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Baltimore, USA
  • Year and Date: 2015-10-10
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 次世代シークエンスデータの解析によるマイクロサテライト変異の検出 (2014)
  • Author(s): 藤本明洋, 松原長秀, 佐々木亜弥, 古田繭子, 阿部哲雄, 角田逹彦, 冨田尚裕, 中川英刀
  • Organizer: 日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀(東京)
  • Year and Date: 2014-11-22
• [Presentation] Whole genome sequence analysis of liver cancers reveals driver events and impact of chronic inflammation (2014)
  • Author(s): Akihiro Fujimoto et al
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] 次世代シークエンスデータの解析によるマイクロサテライト変異の検出 (2014)
  • Author(s): 藤本明洋, 松原長秀, 佐々木亜弥, 古田繭子, 阿部哲雄, 角田逹彦, 冨田尚裕, 中川英刀
  • Organizer: 日本遺伝学会
  • Place of Presentation: 長浜バイオ大学(滋賀)
  • Year and Date: 2014-09-18
• [Remarks] 藤本明洋のページ 発表論文
  • URL: https://sites.google.com/site/fujimotoakihironopeji/home/fa-biao-lun-wen
• [Remarks] 慢性肝炎や肝硬変は肝内胆管がんのゲノム異常と発生に強く関与
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2015/20150130_3/