覚醒睡眠サイクルに基づく匂い学習記憶と嗅覚神経回路の可塑性の解析

• Project Area: Principles of memory dynamism elucidated from a diversity of learning systems
• Project/Area Number: 26115506
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山口 正洋 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60313102)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 嗅球 / 嗅皮質 / 睡眠 / 神経新生

Outline of Annual Research Achievements

匂いに対して適切な行動をとるために匂いの学習記憶は極めて重要であり、近年嗅覚一次中枢の嗅球の可塑性が大きく寄与していることが分かってきた。嗅球神経回路の可塑性は主に介在ニューロンのgranule cell（GC）が担っている。嗅球GCは常に新生しており、研究代表者は新生GCの選別が覚醒時の嗅覚経験とその後の睡眠サイクルに基づいて行われ、睡眠中の嗅皮質から嗅球へのtop-downシナプス入力が新生GC選別を促進することを見出している。本研究は嗅覚学習記憶が覚醒睡眠サイクルに基づいてどのように形成されるかを、嗅球新生GCの解析を通じて理解することを目的とした。
前年度までの研究により、数日間の覚醒・睡眠サイクルを経てマウスに匂いと水報酬の連合学習を行わせる系を確立した。学習過程の嗅球・嗅皮質の局所電場電位（LFP）記録より、学習に伴いタスク時の低周波数帯波（ベータ波）の強度と同調性が増強し、嗅球新生ニューロン除去マウスでは嗅覚行動学習の遅延とベータ波の減弱がおこることが分かった。
本年度は匂い学習記憶形成におけるタスク後の睡眠の役割を解明するため、LFP上で嗅球・嗅皮質のニューロンの同期的発火を反映する鋭波 (sharp wave)を解析し、タスク前の睡眠中よりタスク後の睡眠中にsharp waveの発生頻度が高くなることが分かった。
さらに睡眠中の嗅皮質ニューロンを抑制する系を構築した。嗅皮質の投射ニューロン特異的にCre recombinaseを発現するマウスをGENSAT社より入手した。ウイルスベクターを用いてこのマウスの嗅皮質ニューロンに変異型G蛋白共役受容体を発現させ、嗅覚タスク後にリガンド（CNO）投与を行って睡眠中のsharp waveの発生を抑制できた。以上、嗅覚学習記憶の覚醒睡眠サイクルにおいて、タスク後の睡眠の機能的役割を明らかにする基盤の確立に成功した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Neural stem cells and neuro/gliogenesis in the central nervous system: understanding the structural and functional plasiticity of the deveroping, mature, and diseased brain. (2016)
  • Author(s): Yamaguchi M, Seki T, Imayoshi I, Tamamaki N, Hayashi Y, Tatebayashi Y, Hitoshi S.
  • Journal Title: Journal of Physiological Science Volume: 66(3) Issue: 3 Pages: 197-206
  • DOI: 10.1007/s12576-015-0421-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nasal administration of cholera toxin as a mucosal adjuvant damages the olfactory system in mice. (2015)
  • Author(s): Fukuyama Y, Okada K, Yamaguchi M, Kiyono H, Mori K, Yuki Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 9 Pages: e0139368-e0139368
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139368
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mapping of learned odor-induced motivated behaviors in the mouse olfactory tubercle. (2015)
  • Author(s): Murata K, Kanno M, Ieki N, Mori K, Yamaguchi M.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 35 Pages: 10581-10599
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The dorsoventral boundary of the germinal zone is a specialized niche for the generation of cortical oligodendrocytes during a restricted temporal window. (2015)
  • Author(s): Naruse M, Ishino Y, Kumar A, Ono K, Takebayashi H, Yamaguchi M, Ishizaki Y, Ikenaka K, Hitoshi S.
  • Journal Title: Cerebral Cortex Volume: E pub ahead of print
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid induction of granule cell elimination in the olfactory bulb by noxious stimulation in mice. (2015)
  • Author(s): Komano-Inoue S, Murata K, Mori K, Yamaguchi M.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 598 Pages: 6-11
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.05.002
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nestin(+) tissue-resident multipotent stem cells contribute to tumor progression by differentiating into pericytes and smooth muscle cells resulting in blood vessel remodeling (2014)
  • Author(s): Klein D, Meissner N, Kleff V, Jastrow H, Yamaguchi M, Ergun S, Jendrossek V
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 4
  • DOI: 10.3389/fonc.2014.00169
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Top-down inputs from the olfactory cortex in the postprandial period promote elimination of granule cells in the olfactory bulb (2014)
  • Author(s): Komano-Inoue S., Manabe H. Ota, M. Kusumoto-Yoshida I., Yokoyama T, Mori, K. and Yamaguchi M.
  • Journal Title: Eur. J. Neurosci. Volume: 40 Issue: 5 Pages: 2724-2733
  • DOI: 10.1111/ejn.12679
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Critical periods in adult neurogenesis and possible clinical utilization of new neurons. (2014)
  • Author(s): Yamaguti, M. and Mori, K
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 8 Pages: 1-3
  • DOI: 10.3389/fnins.2014.00177
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 食行動における嗅覚系情動回路 (2016)
  • Author(s): 山口正洋
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-22
• [Presentation] 嗅覚情報にもとづく餌探索行動へのマウス嗅結節内側部の関与 (2015)
  • Author(s): 三瓶 雅迪、小林 和人、森 憲作、村田 航志、山口 正洋
  • Organizer: 第３８回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-30
• [Presentation] マウス新生仔の離乳期に一致した嗅結節の食餌関連機能ドメインの発達 (2015)
  • Author(s): 室伏 航、村田 航志、森 憲作、山口 正洋
  • Organizer: 第３８回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-30
• [Presentation] Understanding the new neurons in the olfactory bulb within the large olfactory neuronal network (2015)
  • Author(s): Masahiro Yamaguchi
  • Organizer: 第１２０回日本解剖学会第９２回日本生理学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・神戸
  • Year and Date: 2015-03-23
• [Presentation] 嗅覚系のニューロン新生と嗅覚神経回路の可塑性 (2014)
  • Author(s): 山口正洋
  • Organizer: 第７回香りと味に関する産学フォーラム
  • Place of Presentation: 東京大学・東京
  • Year and Date: 2014-11-07
  • Invited
• [Presentation] Activity-dependent integration of adult-born granule cells into neuronal circuits of the mouse olfactory bulb (2014)
  • Author(s): Naritsuka H, Mori K, Yamaguchi M
  • Organizer: 第３７回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Book] 感覚入力から行動に至る分子基盤と神経回路 (分子脳科学） (2015)
  • Author(s): 山口正洋 (三品昌美編集）
  • Total Pages: 13
  • Publisher: 化学同人
• [Book] Interneurons in the olfactory bulb: roles in the plasticity of olfactory information processing. In: “The olfactory system: from odor molecules to motivational behaviors” (Ed.) Mori K (2014)
  • Author(s): Masahiro Yamaguchi
  • Total Pages: 36
  • Publisher: Springer