へテロクロマチン結合複合体によるゲノム安定性の動的制御
Publicly Offered Research
| Project Area | Dynamic chromatin structure and function |
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| Project/Area Number |
26116501
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
田中 耕三 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00304452)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2015: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2014: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 細胞・組織 / DNA損傷応答 / へテロクロマチン / 染色体分配 / 癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヘテロクロマチン形成はクロマチン動構造制御の重要な一翼を担っており、これにはHP1(heterochromatin protein 1)が関与している。HP1は研究代表者らが同定した新規分子CAMP(EMBO J, 2011)およびDNA損傷応答に関連するRev7と複合体を形成して機能することが示唆されている。そこで本研究では、クロマチン構造変化とDNA損傷応答、染色体分配の関連について解析し、CAMP, REV7, HP1 からなる複合体(CRH複合体と呼ぶ)がこれらの機能を統合している可能性を検討することを目的とする。H26年度には、CAMP, Rev7, HP1がそれぞれDNA損傷応答と染色体分配に関与することが明らかになった。またCAMPノックアウトマウスを作成したところ、出生直後に死亡することがわかった。これらの結果をふまえ、H27年度には以下のような成果が得られた。
1. 培養細胞でのCRH複合体の機能解析 C端側のZnフィンガー領域が、CAMPのヘテロクロマチン領域への局在に必要であることがわかった。
2. CRH複合体の生化学的解析 精製したCAMP, REV7, HP1の結合を解析したところ、CAMPのWK領域とREV7がstoichiometricに結合することが明らかになった。またCAMPがC端側のZnフィンガー領域でHP1と結合することがわかった。
3. CAMPの神経系での機能についての解析 フランス、イギリス、アメリカの研究者との共同研究により、小児の重度発達障害でCAMPの変異が見られることがわかった（Hum Mutat, 2016）。このCAMPの変異は、いずれもC端側のZnフィンガー領域を欠く変異タンパク質を出現させる。解析の結果、このような変異タンパク質は細胞内局在の異常を示し、同じく発達障害で変異が認められるPOGZとの結合ができないことがわかった。現在CAMPノックアウトマウスでの神経系の異常を解析している。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(37 results)
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[Journal Article] De Novo Truncating Mutations in the kinetochore-microtubules attachment gene CHAMP1 Cause Syndromic Intellectual Disability.2016
Author(s)
Isidor, B, Kury, S, Rosenfeld, J, A, Besnard, T, (28 authors), Iemura, K, Ikeda, M, Tanaka, K, Bezieau, S.
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Journal Title
Hum Mutat
Volume: 37
Issue: 4
Pages: 354-358
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Targeting of tubulin polymerization and induction of mitotic blockage by Methyl 2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxylate (MBIC) in human cervical cancer HeLa cell.2016
Author(s)
Hasanpourghadi, M, Karthikeyan, C, Pandurangan, A, K, Looi, C, Y, Trivedi, P, Kobayashi, K, Tanaka, K, Wong W, F, Mustafa, M, R.
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Journal Title
J Exp Clin Cancer Res
Volume: 35
Issue: 1
Pages: 38-38
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A novel anti-microtubule agent with carbazole and benzohydrazide structures suppresses tumor cell growth in vivo2015
Author(s)
M. Ohira, Y. Iwasaki, C. Tanaka, M. Kuroki, N. Matsuo, T. Kitamura, M. Yukuhiro, H. Morimoto, N. Pang, B. Liu, T. Kiyono, M. Amemiya, K. Tanaka, K. Yoshida, N. Sugimoto, T. Ohshima, M. Fujita
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Journal Title
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects
Volume: 1850
Issue: 9
Pages: 1676-1684
DOI
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Peer Reviewed
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[Presentation] 染色体不安定性と発がん2015
Author(s)
田中耕三
Organizer
第9回日本エピジェネティクス研究会
Place of Presentation
学術総合センター（千代田区・東京都）
Year and Date
2015-05-25
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