低酸素環境での代謝リプログラミングを促す転写制御機構の解明

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 26116702
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 鈴木 教郎 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20447254)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 転写制御 / 低酸素応答 / 遺伝子改変マウス / 低酸素

Outline of Annual Research Achievements

細胞はミトコンドリアで酸素を燃焼させることにより、生存に必要なエネルギーの大部分を得ている。そのため、細胞への酸素供給が低下すると、生命の存続を脅かす「低酸素ストレス」となる。一方、生体は低酸素ストレスに対する防御機構を備えており、低酸素誘導性転写因子HIFを中心とした遺伝子発現様式の変化が分子基盤となっている。低酸素応答機構では、赤血球産生や血管新生などに関連した遺伝子発現が誘導され、エネルギー産生経路はミトコンドリアに依存しない解糖系に切り替わる（代謝リプログラミング）。この低酸素誘導性代謝リプログラミングでは、HIFによる遺伝子発現誘導に加え、酸素や代謝産物・基質の量的変動によって様々な酵素の活性が変化することが重要な引き金となる。
肝臓特異的にHIF抑制因子PHDを欠損した遺伝子改変マウスを樹立し、解析を行った。その結果、HIF因子群のなかでもHIF2が肝臓における造血因子エリスロポエチン産生に重要な役割を担っていることが明らかとなった（Tojo et al, Mol Cell Biol 2015）。また、HIFを強制活性化したマウス肝臓には、脂肪およびグリコーゲンの著しい蓄積を観察した。さらに、HIF2はHIF3の発現を誘導すること、HIF3はHIF2による転写活性化を抑制的に制御することを見出した。肝臓の培養細胞を用いた解析からは、HIFが低酸素環境下ではクロマチン構造変換を介して転写を誘導することを明らかにした。一方、腎臓においては、PHD因子群のなかでもPHD2がHIFの制御において重要であることを示した（Souma et al, J Am Soc Neph 2016）。さらに、PHD2の活性化は腎臓病におけるエリスロポエチン産生低下を抑制したことから、腎性貧血治療におけるPHD阻害剤の有効性を示すことができた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Erythropoietin Synthesis in Renal Myofibroblasts Is Restored by Activation of Hypoxia Signaling (2016)
  • Author(s): Tomokazu Souma, Masahiro Nezu, Daisuke Nakano, Shun Yamazaki, Ikuo Hirano, Hiroki Sekine, Takashi Dan, Kotaro Takeda, Guo-Hua Fong, Akira Nishiyama, Sadayoshi Ito, Toshio Miyata, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki
  • Journal Title: Journal of the american society of nephlorogy Volume: 27 Issue: 2 Pages: 428-438
  • DOI: 10.1681/asn.2014121184
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Roles of renal erythropoietin-producing (REP) cells in the maintenance of systemic oxygen homeostasis. (2016)
  • Author(s): Suzuki N, Yamamoto M
  • Journal Title: Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. Volume: 468 Issue: 1 Pages: 3-12
  • DOI: 10.1007/s00424-015-1740-2
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Mediator Subunit MED16 Transduces NRF2-Activating Signals into Antioxidant Gene Expression. (2016)
  • Author(s): Sekine H, Okazaki K, Ota N, Shima H, Katoh Y, Suzuki N, Igarashi K, Ito M, Motohashi H, Yamamoto M
  • Journal Title: Mol Cell Biol Volume: 36 Issue: 3 Pages: 407-420
  • DOI: 10.1128/mcb.00785-15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypoxia Signaling Cascade for Erythropoietin Production in Hepatocytes. (2015)
  • Author(s): Tojo Y, Sekine H, Hirano I, Pan X, Souma T, Tsujita T, Kawaguchi S, Takeda N, Takeda K, Fong GH, Dan T, Ichinose M, Miyata T, Yamamoto M, Suzuki N.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: 35 Issue: 15 Pages: 2658-2672
  • DOI: 10.1128/mcb.00161-15
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Renal erythropoietin-producing cells in health and disease. (2015)
  • Author(s): Souma T, Suzuki N, Yamamoto M
  • Journal Title: Front Physiol. Volume: 3 Pages: 167-167
  • DOI: 10.3389/fphys.2015.00167
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 赤血球造血制御による個体レベルの酸素恒常性維持機構 (2015)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 33 Pages: 1724-1730
• [Journal Article] 赤血球増殖因子の産生機能の解明 (2015)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Journal Title: 東北医学雑誌 Volume: 127 Pages: 26-28
• [Journal Article] 造血因子エリスロポエチンを産生する細胞の単離解析 (2015)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Journal Title: 東北医学雑誌 Volume: 127 Pages: 59-60
• [Journal Article] EPO産生制御機構 (2015)
  • Author(s): 祢津昌広, 鈴木教郎, 山本雅之
  • Journal Title: 腎と透析 Volume: 79 Pages: 88-93
• [Journal Article] 腎線維化と腎性貧血 (2015)
  • Author(s): 相馬友和, 鈴木教郎
  • Journal Title: 日本腎臓学会誌 Volume: 57 Pages: 1193-1199
• [Journal Article] In vivo regulation of erythropoiesis by chemically inducible dimerization of the erythropoietin receptor intracellular domain (2015)
  • Author(s): Suzuki N, Mukai HY, and Yamamoto M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 3 Pages: e0119442-e0119442
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119442
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Erythropoietin Gene Expression: Developmental-Stage Specificity, Cell-Type Specificity, and Hypoxia Inducibility (2015)
  • Author(s): Suzuki N
  • Journal Title: The Tohoku Journal of Experimental Medicine Volume: 235 Issue: 3 Pages: 233-240
  • DOI: 10.1620/tjem.235.233
  • NAID: 130004822447
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 酸化ストレス・低酸素ストレスと腎疾患 (2014)
  • Author(s): 山本雅之, 鈴木教郎
  • Journal Title: Vitamembrane Volume: 14 Pages: 1-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 低酸素応答性転写因子HIFと疾患 (2014)
  • Author(s): 関根弘樹, Lorenz Poellinger, 鈴木教郎
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 33 Pages: 711-715
• [Presentation] Hypoxia signaling cascade for in vivo erythropoietin production (2015)
  • Author(s): Norio Suzuki, Hiroki Sekine, Tomokazu Souma, Yutaka Tojo, Masahiro Nezu, Toshio Miyata, Masayuki Yamamoto
  • Organizer: Keystone Symposium on Hypoxia
  • Place of Presentation: Dublin, Ireland
  • Year and Date: 2015-05-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Chromatin dynamics of hypoxia regulated genes. (2015)
  • Author(s): Norio Suzuki, Nikola Vojnovic, Michael Gralla, Katarina Gradin, Lorenz Poellinger
  • Organizer: Keystone Symposium on Hypoxia
  • Place of Presentation: Dublin, Ireland
  • Year and Date: 2015-05-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] エリスロポエチン産生細胞の正常と病態 (2015)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Organizer: 第2回 日本腎臓研究会
  • Place of Presentation: 経団連会館（東京）
  • Year and Date: 2015-01-17
  • Invited
• [Presentation] 低酸素環境での代謝リプログラミングを促す転写制御機構 (2014)
  • Author(s): 鈴木教郎, 関根弘樹
  • Organizer: 新学術領域研究「転写代謝システム」班会議
  • Place of Presentation: 秋保温泉岩沼屋（仙台）
  • Year and Date: 2014-07-11 – 2014-07-13
• [Presentation] 腎エリスロポエチン産生細胞『REP細胞』の筋線維芽細胞への可逆的な形質転換 (2014)
  • Author(s): 鈴木教郎
  • Organizer: 第57回 日本腎臓学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2014-07-05
  • Invited