低酸素環境での代謝リプログラミングを促す転写制御機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites |
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| Project/Area Number |
26116702
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
鈴木 教郎 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20447254)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 転写制御 / 低酸素応答 / 遺伝子改変マウス / 低酸素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞はミトコンドリアで酸素を燃焼させることにより、生存に必要なエネルギーの大部分を得ている。そのため、細胞への酸素供給が低下すると、生命の存続を脅かす「低酸素ストレス」となる。一方、生体は低酸素ストレスに対する防御機構を備えており、低酸素誘導性転写因子HIFを中心とした遺伝子発現様式の変化が分子基盤となっている。低酸素応答機構では、赤血球産生や血管新生などに関連した遺伝子発現が誘導され、エネルギー産生経路はミトコンドリアに依存しない解糖系に切り替わる（代謝リプログラミング）。この低酸素誘導性代謝リプログラミングでは、HIFによる遺伝子発現誘導に加え、酸素や代謝産物・基質の量的変動によって様々な酵素の活性が変化することが重要な引き金となる。
肝臓特異的にHIF抑制因子PHDを欠損した遺伝子改変マウスを樹立し、解析を行った。その結果、HIF因子群のなかでもHIF2が肝臓における造血因子エリスロポエチン産生に重要な役割を担っていることが明らかとなった（Tojo et al, Mol Cell Biol 2015）。また、HIFを強制活性化したマウス肝臓には、脂肪およびグリコーゲンの著しい蓄積を観察した。さらに、HIF2はHIF3の発現を誘導すること、HIF3はHIF2による転写活性化を抑制的に制御することを見出した。肝臓の培養細胞を用いた解析からは、HIFが低酸素環境下ではクロマチン構造変換を介して転写を誘導することを明らかにした。一方、腎臓においては、PHD因子群のなかでもPHD2がHIFの制御において重要であることを示した（Souma et al, J Am Soc Neph 2016）。さらに、PHD2の活性化は腎臓病におけるエリスロポエチン産生低下を抑制したことから、腎性貧血治療におけるPHD阻害剤の有効性を示すことができた。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Erythropoietin Synthesis in Renal Myofibroblasts Is Restored by Activation of Hypoxia Signaling2016
Author(s)
Tomokazu Souma, Masahiro Nezu, Daisuke Nakano, Shun Yamazaki, Ikuo Hirano, Hiroki Sekine, Takashi Dan, Kotaro Takeda, Guo-Hua Fong, Akira Nishiyama, Sadayoshi Ito, Toshio Miyata, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki
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Journal Title
Journal of the american society of nephlorogy
Volume: 27
Issue: 2
Pages: 428-438
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hypoxia Signaling Cascade for Erythropoietin Production in Hepatocytes.2015
Author(s)
Tojo Y, Sekine H, Hirano I, Pan X, Souma T, Tsujita T, Kawaguchi S, Takeda N, Takeda K, Fong GH, Dan T, Ichinose M, Miyata T, Yamamoto M, Suzuki N.
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Journal Title
Mol Cell Biol.
Volume: 35
Issue: 15
Pages: 2658-2672
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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