腸内代謝バランスに基づく転写制御機構の解明

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 26116709
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (20359714)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000); Fiscal Year 2015: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000); Fiscal Year 2014: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
• Keywords: 腸上皮細胞 / メタボローム解析

Outline of Annual Research Achievements

ヒトの消化管には、体細胞の総数を上回る膨大な数の腸内常在菌が生息している。腸内細菌は、宿主の消化酵素では分解できない食物せんいなどを微生物発酵により分解し、終末代謝産物として様々な低分子化合物を産生している。宿主はこれらの『発酵代謝産物（以下、発酵産物）』をエネルギー源として利用している。腸内細菌によって供給される短鎖脂肪酸は腸上皮にとって最も重要な栄養源である。加えて、腸内細菌は糖・脂質代謝の補酵素となるビタミンB群を宿主に供給している。腸上皮は体内でもっとも細胞増殖の盛んな場所の一つであり、絶えず新生とアポトーシスを繰り返し、マウスでは約３日間で、ヒトでは約５日間で全体が入れ替わる素早い細胞代謝回転を行っている。腸上皮は発酵産物を有効に利用することでエネルギー(ATP)を獲得する以外に、ヒストンアセチル化やDNAメチル化の基質となるAcetyl-CoAやSAMなど生命素子の産生を増加させることが予想される。そこで本研究では、発酵産物を起点とした転写調節とエネルギー代謝の相互作用を明らかにする。
昨年度は発酵産物の供与によって変化する生命素子のメタボローム解析を実施した。その結果、腸内細菌定着により盲腸内容物の代謝物は劇的な変動を示し、それにより大腸上皮細胞内のエネルギーレベルが顕著に上昇する知見が得られた。今年度は大腸上皮細胞のトランスクリプト-ム解析を実施した。トランスクリプトームデータをGOに基づきfunctional enrichment analysisを実施したところ、無菌マウスに腸内細菌を定着後、早期にはcell cycleやproliferation関連遺伝子群の増加が顕著に観察された。続いて、後期には抗菌ペプチドを始めとする生体防御分子の発現が誘導されることから、細胞の成熟が進むことが示唆された。エピジェネティクス解析からこれらの生体防御分子の一部はヒストン修飾によって制御されていることが明らかとなった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The diet-microbiota-metabolite axis regulates the host physiology. (2016)
  • Author(s): Yamada T, Takahashi D, Hase K.
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: in press Issue: 1 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1093/jb/mvw022
  • NAID: 40020880708
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Potential role of the formation of tunneling nanotubes in HIV-1 spread in macrophages. (2016)
  • Author(s): Hashimoto M, Bhuyan F, Hiyoshi M, Noyori O, Nasser H, Miyazaki M, Saito T, Kondoh Y, Osada H, Kimura S, Hase K, Ohno H, Suzu S
  • Journal Title: J Immunol Volume: 196 Issue: 4 Pages: 1832-1841
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500845
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epithelium-Intrinsic MicroRNAs Contribute to Mucosal Immune Homeostasis by Promoting M-Cell Maturation. (2016)
  • Author(s): Nakato G, Hase K, Sato T, Kimura S, Sakakibara S, Sugiyama M, Obata Y,Hanazato M, Iwanaga T, Ohno H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Issue: 3 Pages: e0150379-e0150379
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150379
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] EAF2 mediates germinal centre B-cell apoptosis to suppress excessive immune responses and prevent autoimmunity (2016)
  • Author(s): 1.Li, Y., Takahashi, Y., Fujii, S., Zhou, Y., Hong, R., Suzuki, A., Tsubata, T., Hase, K., Wang, J.-Y.
  • Journal Title: Nature Commun. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/ncomms10836
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Epigenetic modifications of the immune system in health and disease (2015)
  • Author(s): Yuuki Obata, Yukihiro Furusawa and Koji Hase.
  • Journal Title: Immunology and Cell Biology Volume: 93 Issue: 3 Pages: 226-232
  • DOI: 10.1038/icb.2014.114
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Visualization of the entire differentiation process of murine M cells : suppression of their maturation in cecal patches. (2015)
  • Author(s): Shunsuke Kimura, Megumi Yamakami-Kimura, Yuuki Obata, Koji Hase, Hiroshi Kitamura, Hiroshi Ohno and Toshihiko Iwanaga.
  • Journal Title: Mucosal Immunol. Volume: 8 Issue: 3 Pages: 650-660
  • DOI: 10.1038/mi.2014.99
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Commensal microbiota regulates T cell fate decision in the gut (2014)
  • Author(s): Yukihiro Furusawa, Yuuki Obata and Koji Hase.
  • Journal Title: Seminars in Immunopathology Volume: 37 Issue: 1 Pages: 017-025
  • DOI: 10.1007/s00281-014-0455-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epithelial-stromal interaction via Notch signaling is essential for the full maturation of gut-associated lymphoid tissues (2014)
  • Author(s): Yuuki Obata, Shunsuke Kimura, Gaku Nakato, Keito Iizuka, Yurika Miyagawa, Yutaka Nakamura, Yukihiro Furusawa, Machiko Sugiyama, Keiichiro Suzuki, Masashi Ebisawa, Yumiko Fujimura, Hisahiro Yoshida, Toshihiko Iwanaga, Koji Hase and Hiroshi Ohno.
  • Journal Title: EMBO Reports Volume: 12 Issue: 12 Pages: 1297-1304
  • DOI: 10.15252/embr.201438942
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates proliferation and maturation of colonic regulatory T cells (2014)
  • Author(s): Yuuki Obata*, Yukihiro Furusawa*, Takaho A. Endo, Jafar Sharif, Daisuke Takahashi, Koji Atarashi, Manabu Nakayama, Satoshi Onawa, Yumiko Fujimura, Masumi Takahashi, Tomokatsu Ikawa, Takeshi Otsubo, Yuki I. Kawamura, Taeko Dohi, Shoji Tajima, Osamu Ohara, Kenya Honda, Shohei Hori, Hiroshi Ohno, Haruhiko Koseki and Koji Hase. 【* : 筆頭筆者】
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 15 Issue: 6 Pages: 571-579
  • DOI: 10.1038/ni.2886
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 腸内細菌による代謝物を介した免疫調節メカニズムの解明 (2015)
  • Author(s): 長谷 耕二
  • Organizer: 第58回日本放線菌学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立感染症研究所（東京）
  • Year and Date: 2015-10-30
  • Invited
• [Presentation] Symbiotic microorganisms regulate host physiology via interkingdom signaling (2015)
  • Author(s): Hase K.
  • Organizer: The 12th Japanese-German Frontiers of Science (JGFoS) Symposium
  • Place of Presentation: Kyoto Brighton Hotel, Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2015-10-01
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 腸内細菌による免疫エピゲノム修飾機構の解明 (2015)
  • Author(s): 長谷 耕二
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナーJ1「粘膜免疫システムの解明と免疫疾患｣
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • Year and Date: 2015-05-11
  • Invited
• [Presentation] Commensal bacteria shape gut immune system through epigenetic modifications. (2014)
  • Author(s): Hase K.
  • Organizer: The Fourth International Conference on Regulatory T Cells and Th Subsets and Clinical Application in Human Diseases.
  • Place of Presentation: Shanghai, China
  • Year and Date: 2014-11-01 – 2014-11-04
  • Invited
• [Presentation] Commensal bacteria shape the intestinal immune system through epigenetic modifications. (2014)
  • Author(s): Hase K. et al.
  • Organizer: International Conference of KSMCB
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2014-10-23
  • Invited
• [Presentation] Intestinal microbiota shapes epithelial barriers & gut immune system. (2014)
  • Author(s): Hase K.
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-01
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌による免疫エピゲノム修飾機構の解明 (2014)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 第38回阿蘇シンポジウム
  • Place of Presentation: 阿蘇
  • Year and Date: 2014-07-25 – 2014-07-26
  • Invited
• [Presentation] 酪酸エステル難消化性でんぷんを用いた粘膜免疫系のエピジェネティクス制御. (2014)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 第68回日本栄養食糧学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-06-02
  • Invited
• [Presentation] Commensal microbiota shapes the gut immune system through epigenetic modifications. (2014)
  • Author(s): Hase K.
  • Organizer: Digestive Disease Week 2014. AGA-JSGE Joint Symposium.
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2014-05-04 – 2014-05-06
  • Invited
• [Presentation] Epigenetic machineries facilitate mutualistic immune adaptation to microbial colonization in the gut. (2014)
  • Author(s): Hase K.
  • Organizer: 109th Titisee Conference
  • Place of Presentation: Titisee, Germanay
  • Year and Date: 2014-04-09 – 2014-04-13
  • Invited