エネルギー代謝と転写制御をつなぐ新規ヒストンコードリーダーに関する研究

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 26116715
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 西 英一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30362528)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2015: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2014: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 転写 / ペプチダーゼ

Outline of Annual Research Achievements

メタロペプチダーゼnardilysin (NRDc)は、未知の経路で細胞外に分泌され、膜タンパク質の細胞外ドメイン切断を活性化する。一方NRDcは核にも局在し、H3K4me2に修飾特異的に結合し、NCoR/SMRT/HDAC3コリプレッサーと複合体を形成する。さらにNRDc 欠損マウスの解析から、NRDc が適応熱産生を負に制御していること、その機序としてNRDcがその酵素活性依存的にPGC1-alphaの転写コアクチベーター機能を抑制し、脱共役タンパク質UCP1発現を抑制していることが明らかになった。以上の結果は、NRDcが新たなヒストンコードリーダー、そしてペプチダーゼ活性依存性転写コレギュレーターであることを示唆した。NRDc欠損マウスは、糖代謝異常など多彩な代謝系表現型を呈しており、本研究では、NRDcの標的遺伝子プロモーター上での挙動を明らかにし，個体レベルの代謝制御にいかにつながっているかを解明することを目的とした。当該年度においては、当初の予定通り、野生型およびNRDc欠損マウス由来のMEF細胞を用い、ChIPシーケンスおよびRNAシーケンス法にて、NRDcの標的遺伝子を網羅的に同定することに成功した。さらに、膵β細胞特異的NRDc欠損マウスを作製し、膵β細胞に発現するNRDcがグルコース反応性インシュリン分泌を制御していることを明らかにした。膵β細胞においてNRDcは、転写コレギュレーターとしてβ細胞特異的転写因子の発現を制御しており、同制御がNRDcのペプチダーゼ活性に依存していることを示すことに成功した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Deletion of nardilysin prevents the development of steatohepatitis and liver fibrosis. (2014)
  • Author(s): Ishizu-Higashi S, Seno H, Nishi E, Matsumoto Y, Ikuta K, Tsuda M, Kimura Y, Takada Y, Kimura Y, Nakanishi Y, Kanda K, Komekado H, Chiba T.
  • Journal Title: Plos One Volume: 9 Issue: 5 Pages: e98017-e98017
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0098017
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] AMAP1 as a negative-feedback regulator of nuclear factor-κB under inflammatory conditions. (2014)
  • Author(s): Tien, D.N., Kishihata, M., Yoshikawa, A., Hashimoto, A., Sabe, H., Nishi, E., Kamei, K., Arai, H., Kita, T., Kimura, T., Yokode, M. and Ashida, N.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 4 Issue: 1 Pages: 5094-5094
  • DOI: 10.1038/srep05094
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 多機能ペプチダーゼNRDｃの急性冠症候群予知マーカーとしての有用性 (2015)
  • Author(s): 西英一郎、大野美紀子、陳博敏、西清人、西城さやか、坂本二郎、森田雄介、日和佐隆樹、木村剛
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
  • Invited
• [Presentation] ナルディライジンは膵β細胞機能、分化の維持に必須である (2015)
  • Author(s): 西清人、佐藤雄一、大野美紀子、平岡義範、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、森田雄介、松田真太郎、北徹、稲垣暢也、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] ナルディライジンのゲノム上結合領域および転写制御既往の解明 (2015)
  • Author(s): 森田雄介、大野美紀子、西清人、西城さやか、陳博敏、坂本二郎、松田真太郎、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Nardilysin is a critical regulator of glucose-stimulated insulin secretion (2015)
  • Author(s): Nishi K, Inagaki N, Nishi E
  • Organizer: Keystone Symposia (Diabetes: New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies)
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2015-10-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nardilysin is a Critical Regulator of Pancreatic β-Cell Function (2015)
  • Author(s): Nishi K, Sato Y, Ohno M, Saijyo S, Sakamoto J, Chen P, Morita Y, Matsuoka T, Kita T, Inagaki N, Kimura T, Nishi E
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24
• [Presentation] Searching for Biomarkers Useful for Acute Coronary Syndrome Prediction by the Screening of Auto-antibodies (2015)
  • Author(s): Nishi E, Hiwasa T, Ohno M, Chen PM, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Kimura T
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24
• [Presentation] αセクレターゼ活性化因子ルディライジンのアルツハイマー病における意義 (2014)
  • Author(s): 西 英一郎
  • Organizer: 第33回認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-30
  • Invited
• [Presentation] 褐色脂肪組織に発現するナルディライジンは体温恒常性維持機構において重要な役割を示す (2014)
  • Author(s): 西城さやか、平岡義範、大野美紀子、中村和弘、松村成暢、西清人、坂本二郎、陳博敏、森田雄介、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる洞房結節自動能制御機構 (2014)
  • Author(s): 大野美紀子、松浦博、平岡義範、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博俊、牧山武、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] ナルディライジンの心肥大、心不全における役割 (2014)
  • Author(s): 坂本二郎、大野美紀子、西清人、西城さやか、陳博敏、森田雄介、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] ナルディライジンによるインスリン分泌制御の解析 (2014)
  • Author(s): 西清人、佐藤雄一、大野美紀子、平岡義範、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、森田雄介、松岡龍彦、北徹、稲垣暢也、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Critical role of nardilysin in glucose-stimulated insulin secretion (2014)
  • Author(s): Nishi E, Nishi K, Ohno M, Saijo S, Chen P, Sakamoto J, Kimura T, Kita T.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Meeting (Nuclear Receptors & Diseases)
  • Place of Presentation: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • Year and Date: 2014-10-28 – 2014-11-01
  • Invited
• [Presentation] Nardilysin controls heart rate through the regulation of sinus node automaticity (2014)
  • Author(s): Ohno M, Hiraoka Y, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen P, Makiyama T, Kita T, Matsuura H, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Meeting (Nuclear Receptors & Diseases)
  • Place of Presentation: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • Year and Date: 2014-10-28 – 2014-11-01
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる交感神経系を介した循環動態制御機構 (2014)
  • Author(s): 大野美紀子、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: Molecular Cardiovascular Conference II
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2014-09-05
• [Presentation] ナルディライジンの心肥大、心不全における役割 (2014)
  • Author(s): 坂本二郎、大野美紀子、西清人、西城さやか、陳博敏、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-08-08 – 2014-08-09
• [Presentation] ナルディラインジンはグルコース応答性インスリン分泌を制御する (2014)
  • Author(s): 西清人, 佐藤雄一, 大野美紀子, 平岡義範, 西城さやか, 坂本二郎, 陳博敏, 北徹, 稲垣暢也, 木村剛, 西英一郎.
  • Organizer: 第46回日本動脈硬化学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] ナルディライジンはPGC-1αを制御することで体温恒常性維持機構と適応熱産生を調節する (2014)
  • Author(s): 西城さやか, 平岡義範, 松岡龍彦, 大野 美紀子, 中村和弘, 松村成暢, 西清人, 坂本 二郎, 陳 博敏, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎
  • Organizer: 第46回日本動脈硬化学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2014)
  • Author(s): 大野美紀子、平岡義範、松浦博、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、牧山武、北徹、木村剛、 西英一郎
  • Organizer: 第35回日本循環制御医学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-05
• [Presentation] ナルディライジンは膵β細胞においてインスリン分泌を制御する (2014)
  • Author(s): 西清人, 佐藤 雄一, 大野美紀子, 平岡義範, 西城さやか, 稲垣 暢也, 西英一郎
  • Organizer: 第６１回日本生化学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-05-17
• [Presentation] ナルディライジンはPGC-1αを制御することで体温恒常性維持機構と適応熱産生を調節する (2014)
  • Author(s): 西城さやか，平岡義範, 松岡龍彦, 大野美紀子, 西清人, 西英一郎
  • Organizer: 第６１回日本生化学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-05-17
• [Presentation] Nardilysin is a critical regulator of glucose-stimulated insulin secretion (2014)
  • Author(s): Nishi K, Sato Y, Ohno M, Saijyo S, Sakamoto J, Chen P, Inagaki N, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: Keystone Symposia (Emerging concepts and targets in islet biology)
  • Place of Presentation: Keystone, CO, USA
  • Year and Date: 2014-04-08
• [Presentation] 肝細胞癌の発症進展におけるNardilysin (NRDc)の意義の検討 (2014)
  • Author(s): 鳥口 寛、波多野 悦朗、竹本 研二、田邉 和孝、瀬尾智、田浦 康二朗、上本 伸二、西 英一郎
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [Remarks] 京都大学 循環器内科 分子病態学研究グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/sentan-bunshi/