代謝変化によるストレス誘導性転写機構の調節

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 26116720
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 中井 彰 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252516)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥10,140,000 (Direct Cost: ¥7,800,000、Indirect Cost: ¥2,340,000); Fiscal Year 2015: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2014: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: 熱ショック / 転写 / クロマチン / 蛋白質ホメオスタシス / 代謝

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までに、代謝変化が糖・脂質代謝ホメオスタシスを担うATF1のリン酸化調節を介してHSF1転写複合体形成を調節し、熱ショック応答の転写誘導および回復時の減衰を制御することを明らかにした。今年度は、ポリADPリボシル化（PAR化）によるHSPの転写制御機構の解明に焦点を絞って研究を進めた。
これまでにHSF1、PARP1、PARP13がそれぞれ直接結合して三者複合体を形成すること、非ストレス条件下でHSP70プロモーターへ結合するHSF1が、PARP13を介してPRPA1を安定に引き寄せることを明らかにしている。１. HSF1-PARP13-PARP1複合体の形成と解離：熱ストレスを含む蛋白質毒性ストレスは、PARP1の自己PAR化を導き、３者複合体は解離することが分った。２. ポリADPリボシル化によるクロマチン構造の調節機構：熱ストレスによって自己PAR化されたPARP1はHSP70プロモーターから解離し、同時に下流のHSP70遺伝子領域へ一過性に再分布することが分った。HSF1ノックダウンあるいはPARP13と相互作用しないHSF1へ置換すると、熱ストレスによるPARP1の再分布を認めず、クロマチンの弛緩もわずかであった。３. 抗ウイルス因子として知られるPRPP13のRNA結合能の必要性：RNA結合能を持たないPARP13変異体へ置換しても、HSF1-PARP13-PARP1複合体形成に影響を与えなかった。４. HSF1-PARP13-PARP1の三者複合体が発現を調節する遺伝子群の同定：調べた５種類の細胞全てにおいて、この複合体がHSP70の誘導を促進した。さらに、HeLa細胞において、一群のHSP（HSP110、HSP90、HSP70、HSP40、HSP27）の熱ストレスによる顕著な誘導にこの複合体が必要であることが明らかとなった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Molecular basis of HSF regulation. (2016)
  • Author(s): A. Nakai
  • Journal Title: Nature Structural & Molecular Biology Volume: 23 Issue: 2 Pages: 93-95
  • DOI: 10.1038/nsmb.3165
• [Journal Article] Fatty acid-binding protein 7 regulates function of caveolae in astrocytes through expression of caveolin-1. (2015)
  • Author(s): Yoshiteru Kagawa, Yuki Yasumoto, Kazem Sharifi, Majid Ebrahimi, Ariful Islam, Hirofumi Miyazaki, Yui Yamamoto, Tomoo Sawada, Hiroko Kishi, Sei Kobayashi, Motoko Maekawa, Takeo Yoshikawa, Eiichi Takaki, Akira Nakai, Hiroshi Kogo, Toyoshi Fujimoto and Yuji Owada
  • Journal Title: Glia Volume: 63 Issue: 5 Pages: 780-794
  • DOI: 10.1002/glia.22784
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heat shock protein 90 associates with Toll-like receptors 7/9 and mediates self-nucleic acid recognition in SLE. (2015)
  • Author(s): Saito K, Kukita K, Kutomi G, Okuya K, Asanuma H, Tabeya T, Naishiro Y, Yamamoto M, Takahashi H, Torigoe T, Nakai A, Shinomura Y, Hirata K, Sato N, Tamura Y.
  • Journal Title: Eur. J Immunology Volume: 0 Issue: 7 Pages: 0-0
  • DOI: 10.1002/eji.201445293
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Retinoic acid has the potential to suppress endometriosis development. (2015)
  • Author(s): Yamagata Y, Takaki E, Shinagawa M, Okada M, Jozaki K, Lee L, Sato S, Maekawa R, Taketani T, Asada H, Tamura H, Nakai A, Sugino N.
  • Journal Title: J Ovarian Res. Volume: 8 Issue: 1 Pages: 49-49
  • DOI: 10.1186/s13048-015-0179-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Deficiency of heat shock transcription factor 1 suppresses heat stress-associated increase in slow soleus muscle mass of mice (2015)
  • Author(s): Ohno Y, Egawa T, Yokoyama S, Nakai A, Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Goto K
  • Journal Title: Acta Physiol (Oxf) Volume: 215 Issue: 4 Pages: 191-203
  • DOI: 10.1111/apha.12600
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ミトコンドリアのプロテオスタシス制御 (2015)
  • Author(s): 譚克、中井彰
  • Journal Title: 生化学 Volume: 87 Pages: 758-761
  • NAID: 40020687468
• [Journal Article] ATF1 modulates the heat shock response by regulating the stress-inducible HSF1-transcription complex (2015)
  • Author(s): R. Takii, M. Fujimoto, K. Tan, E. Takaki, N. Hayashida, R. Nakato, K. Shirahige, and A. Nakai
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 35 Issue: 1 Pages: 11-25
  • DOI: 10.1128/mcb.00754-14
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mitochondrial SSBP1 protects cells from proteotoxic stresses by potentiating stress-induced HSF1 transcriptional activity (2015)
  • Author(s): K. Tan, M. Fujimoto, R. Takii, E. Takaki, N. Hayashida, and A. Nakai
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 6 Pages: 6580-6580
  • NAID: 120005822836
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Roles of heat shock factor 1 in neuronal response to fetal environmental risks and its relevance to brain disorders (2014)
  • Author(s): K. Hashimoto-Torii, M. Torii, M. Fujimoto, A. Nakai, R. El Fatimy, V. Mezger, M. J. Ju, S. Ishii, S. Chao, K. J. Brennand, F. H. Gage, and P. Rack
  • Journal Title: Neuron Volume: 82 Issue: 3 Pages: 560-572
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.03.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Heat shock factor 1 is required for migration and invasion of human melanoma in vitro and in vivo (2014)
  • Author(s): Y. Nakamura, M. Fujimoto, S. Fukushima, A. Nakamura, N. Hayashida, R. Takii, E. Takaki, A. Nakai, M. Muto
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 354 Issue: 2 Pages: 329-335
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.08.029
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 熱ショック因子によるプロテオスタシス制御と疾患 (2014)
  • Author(s): 瀧井良祐、中井 彰
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 33 Pages: 706-710
  • Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] タンパク質毒性ストレス応答とDNA損傷ストレス応答の接点 (2015)
  • Author(s): 藤本充章、中井彰
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
  • Invited
• [Presentation] 進化的アプローチによる熱ショック因子HSF1の転写関連領域の解析 (2015)
  • Author(s): 瀧井良祐、藤本充章、高木栄一、譚克、中井 彰
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] マウス視床下部における熱ショック因子HSF4の解析 (2015)
  • Author(s): 高木栄一、藤本充章、瀧井良祐、譚克、中井 彰
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Pathological brain development elicited heterogenous activation of stress responsive signaling under exposure to environmental stress. (2015)
  • Author(s): Seiji Ishii, Alexander I. Son, Meenu Rajendraprasad, Yury Morozov, Mitsuaki Fujimoto, Kristen Brennand, Akira Nakai, Valerie Mezger, Fred Gage, Masaaki Torii, Pasko Rakic, Kazue Hashimoto-Torii.
  • Organizer: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 腎虚血再灌流障害における脾臓摘出および抗TNF-α製剤の効果 (2015)
  • Author(s): 永田雄大、中村公彦、磯山直仁、松村正文、藤川公樹、内山浩一、中井 彰、松山豪泰
  • Organizer: 臨床ストレス応答学会
  • Place of Presentation: 東京農工大学、東京
  • Year and Date: 2015-11-06
• [Presentation] Heat shock response is modulated by poly(ADP-ribose) polymerases in mammalian cells. (2015)
  • Author(s): Akira Nakai
  • Organizer: The 7th international congress on stress response in biology and medicine
  • Place of Presentation: Huangshan, China
  • Year and Date: 2015-09-15
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mitochondrial SSBP1 protects cells from proteotoxic stresses by potentiating stress-induced HSF1 transcriptional activity. (2015)
  • Author(s): Ke Tan, Mitsuaki Fujimoto, Ryosuke Takii, Eiichi Takaki, and Akira Nakai
  • Organizer: The 7th international congress on stress response in biology and medicine
  • Place of Presentation: Huangshan, China
  • Year and Date: 2015-09-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A mitochondrial protein accelerates the heat shock response (2015)
  • Author(s): Akira Nakai
  • Organizer: EMBO workshop: the regulation of aging and proteostasis
  • Place of Presentation: Maale Hachamisha, Israel
  • Year and Date: 2015-02-15 – 2015-02-20
  • Invited
• [Presentation] 熱ショック応答によるミトコンドリア膜電位の維持 (2014)
  • Author(s): 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、林田直樹、中井 彰
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（ 横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 熱ショック因子HSF2は Set1/MLL複合体と相互作用する (2014)
  • Author(s): 林田直樹、高木栄一、瀧井良祐、譚克、藤本充章、中井 彰
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（ 横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 熱ショック転写因子はin vitro、in vivoにおいてヒトメラノーマ細胞の遊走能、浸潤能の維持に必要である (2014)
  • Author(s): 中村好貴、藤本充章、福島園子、中村有希子、中井彰、武藤正彦
  • Organizer: 第９回臨床ストレス応答学会
  • Place of Presentation: マスカットキューブ（ 岡山市）
  • Year and Date: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [Presentation] 熱ショック応答とミトコンドリア (2014)
  • Author(s): 瀧井良祐、中井彰
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会シンポジウム「 細胞ストレス応答の病態と治療の新基軸」
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（ 京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] HSF1-PARP相互作用がHSP70遺伝子座のクロマチン構成を調節する (2014)
  • Author(s): 藤本充章、瀧井良祐、譚克、高木栄一、林田直樹、中井彰
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（ 京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] ミトコンドリアタンパク質が熱ショック応答を促進する (2014)
  • Author(s): 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、林田直樹、中井彰
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（ 京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] Epigenomic regulation of the HSF-transcription complexes under physiological and stressed conditions (2014)
  • Author(s): Akira Nakai
  • Organizer: HSF Workshop
  • Place of Presentation: Paris, France
  • Year and Date: 2014-04-22 – 2014-04-24
  • Invited
• [Book] Heat Shock Factor (2016)
  • Author(s): Akira Nakai
  • Total Pages: 301
  • Publisher: Springer, Japan
• [Book] 南山堂医学大事典 (2015)
  • Author(s): 中井 彰、他
  • Total Pages: 3101
  • Publisher: 南山堂
• [Book] Analysis of the heat shock factor complex in mammalian HSP70 promoter in Methods Mol. Biol. (2015)
  • Author(s): Fujimoto M, Takii R, Hayashida N, Nakai A
  • Total Pages: 246
  • Publisher: Human Press
• [Remarks] 医化学研究室ホームページ
  • URL: http://ds22.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~seika2/