核及びミトコンドリアにおけるFCoRのエピゲノム情報調節機構の解析

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 26116724
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 中江 淳 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (00344573)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2015: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000); Fiscal Year 2014: ¥8,970,000 (Direct Cost: ¥6,900,000、Indirect Cost: ¥2,070,000)
• Keywords: FCoR / Foxo1 / Arx / Dnmt3a / Pyruvate carboxylase / DNAメチル化 / アセチル化 / 膵島内分泌細胞 / 膵島 / pyruvate carboxylase / インスリン分泌

Outline of Annual Research Achievements

Foxo1のcorepressorであるFCoRの膵α細胞及びβ細胞量の調節メカニズムについて解析した。FCoRはDnmt3a発現を増加させることにより、α細胞のmaster遺伝子の一つであるAristaless-related homeobox (Arx)遺伝子のDNAメチル化を増強し、Arx発現を低下させ、β細胞量を維持させる。一方、Foxo1は、Arx遺伝子プロモーター領域のFoxo-responsive element (FRE)に結合し、Dnmt3a結合を解離させ、DNAメチル化を低下させ、Arx発現を増加させる。Fcorノックアウトマウス(FcorKO)単離膵島では、Foxo1のアセチル化は低下し、Foxo1の核内移行が増加し、活性化され、α細胞量を維持させる。以上のことより、FCoRはFoxo1活性を抑制すること、及び、Dnmt3a発現を増加させることにより、Arx遺伝子メチル化を増強し、その発現を制御することにより、α/β細胞量を調節していると考えられた。
ミトコンドリアにおけるFCoRによるアセチル化標的タンパクとして、FCoR の結合タンパクであるpyruvate carboxylase (Pcx)を想定した。Pcxは、マウス、ヒト膵島において、α, β細胞の両方に発現しているが、高脂肪食負荷及び2型糖尿病の発症とともに、β細胞領域のPcxの発現が次第に低下し、α細胞領域にのみ、Pcxの発現が認められる。βPcxKOは、空腹時高血糖、低インスリン血症を認めた。単離膵島において、低濃度グルコースでは、ATP産生量、細胞内Ca2+濃度、インスリン分泌の有意の低下を認めた。以上より、Pcxは、空腹時、低濃度グルコース時におけるインスリン分泌、血糖の維持に重要な役割を担っていると考えられた。一方、αPcxKOは、週齢30-32週で、コントロールに比べ、良好な耐糖能、グルカゴン分泌の有意の低下を認めた。α細胞におけるPcxが、グルカゴン分泌に関与し、糖代謝調節に何らかの役割を担っている可能性が、示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Foxo1の慢性炎症における役割 (2015)
  • Author(s): 中江 淳、川野義長、伊藤 裕
  • Journal Title: 別冊BIO Clinica 慢性炎症と疾患. 代謝・内分泌系の慢性炎症 Volume: 4 Pages: 109-113
• [Journal Article] 腸内環境と糖・エネルギー代謝 (2015)
  • Author(s): 中江 淳、川野義長、伊藤 裕
  • Journal Title: 細胞 Volume: 47 Pages: 480-483
• [Journal Article] Foxo1の慢性炎症における役割 (2014)
  • Author(s): 中江淳、川野義長、伊藤裕
  • Journal Title: 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患 代謝・内分泌系の慢性炎症 Volume: 6 Pages: 109-113
• [Presentation] Colon Macrophage Regulates Insulin Sensitivity under High Fat Diet (2015)
  • Author(s): Kawano Y, Nakae J, Kikuchi T, Tateya S, Tamori Y, Kodani N, Goto N, Matsuzaki M, Ohira L, Shigeta A, Yagi K, Kasuga M, Itoh H
  • Organizer: Keystone Symposia on Diabetes. New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Foxo1 CoRepressor (FCoR) regulates α-cell mass and maintain β-cell identity in coooperation with Foxo1 (2015)
  • Author(s): Kodani N, Nakae J, Kawano Y, Ohira L, Kikuchi T, Matsuzaki M, Goto N, Shigeta A, Yagi K, Kitamura T, Itoh H
  • Organizer: Keystone Symposia on Diabetes. New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Deletion of Zfp238 in adipose toissue abrogates functional beige adipocyte (2015)
  • Author(s): Matsuzaki M, Nakae J, Kawano Y, Kodani N, Kikuchi T, Ohira L, Goto N, Shigeta A, Yagi K, Okado H, Itoh H
  • Organizer: Keystone Symposia on Diabetes. New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Foxo1 CoRepressor (FCoR)はメチル化を介したArx遺伝子の発現調節によりalpha細胞量を調節する (2015)
  • Author(s): 小谷紀子、中江 淳、川野義長、大平理沙、菊地徹洋、松崎素子、後藤伸子、茂田文子、八木一騎、北村忠弘、伊藤 裕
  • Organizer: 第36回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] Zfp238はWATのBeige細胞化に関与し、Ucp1遺伝子発現調節を介し、糖、エネルギー代謝を調節する (2015)
  • Author(s): 松崎素子、中江 淳、川野義長、小谷紀子、菊地徹洋、大平理沙、後藤伸子、茂田文子、八木一騎、岡戸晴生、伊藤 裕
  • Organizer: 第36回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] 脂肪細胞のインスリン作用障害による代謝異常およびNASH発症・進展の分子機構の解明 (2015)
  • Author(s): 細岡哲也、松木 核、野村和弘、松居 翔、佐々木 努、北村忠弘、江口 潤、Evan D Rosen、中江 淳、Domenico Accili、黒田雅士、阪上 浩、春日雅人、小川 渉
  • Organizer: 第36回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] 腸管上皮Ccl2を介した腸管マクロファージ浸潤がインスリン感受性を調節する (2015)
  • Author(s): 川野 義長，中江 淳，渡辺 信之、菊地徹洋、楯谷三四郎、田守義和、小谷 紀子、松崎 素子、大平 理沙、後藤 伸子、茂田 文子、小野寺雅史、春日雅人、伊藤 裕
  • Organizer: 第36回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] Zfp238 in adipose tissues regulates glucose and energy metabolism in vivo (2015)
  • Author(s): Nakae J, Matsuzaki M, Kawano Y, Kodani N, Goto N, Kikuchi T, Ohira L, Shigeta A, OPkado H, Itoh H
  • Organizer: The 75th aniversary of the American Diabetes Association's Scientific Sessions
  • Place of Presentation: ボストン（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2015-06-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Foxo1 Corepressor (FCoR) regulates a-cell mass via epigenetic regulation of aristaless-related homeobox (Arx) gene (2015)
  • Author(s): Kodani N, Nakae J, Ohira L, Kawano Y, Kikuchi T, Matsuzaki M, Goto N, Shigeta A, Kitamura T, Itoh H
  • Organizer: The 75th aniversary of the American Diabetes Association's Scientific Sessions
  • Place of Presentation: ボストン（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2015-06-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Colon macrophage regulates insulin sensitivity under high-fat diet (2015)
  • Author(s): Nakae J, Kawano Y, Watanabe N, Kikuchi T, Tateya S, Tamori Y, Kodani N, Goto N, Matsuzaki M, Ohira L, Shigeta A, Omodera M, Kasuga M, Itoh H
  • Organizer: The 75th aniversary of the American Diabetes Association's Scientific Sessions
  • Place of Presentation: ボストン（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2015-06-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Foxo1 CoRepressor (FCoR) は、膵β細胞からα細胞への変換を抑制する (2015)
  • Author(s): 小谷紀子、中江 淳、大平理沙、川野義長、菊地徹洋、松崎素子、後藤伸子、茂田文子、八木一騎、北村忠弘、伊藤 裕
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] 高脂肪食負荷において腸管マクロファージによる腸管慢性炎症がインスリン感受性を悪化させる (2015)
  • Author(s): 川野 義長，中江 淳，渡辺 信之、菊地徹洋、楯谷三四郎、田守義和、小谷 紀子、松崎 素子、大平 理沙、後藤 伸子、茂田 文子、小野寺雅史、春日雅人、伊藤 裕
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] インスリン抵抗性・糖代謝異常の病態における脂肪細胞のPDK1-FoxI1経路の意義の解明 (2015)
  • Author(s): 細岡哲也、松木 核、野村和弘、松居 翔、佐々木 努、北村忠弘、江口 潤、Evan D Rosen、中江 淳、Domenico Accili、春日雅人、小川 渉
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] Zinc Finger型転写因子Zfp238の脂肪組織における生理的役割の検討 (2015)
  • Author(s): 松崎素子、中江 淳、川野義長、小谷紀子、菊地徹洋、後藤伸子、大平理沙、茂田文子、八木一騎、岡戸晴生、伊藤 裕
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] 高脂肪食負荷による白色脂肪組織浸潤CD4リンパ球特異的な遺伝子発現の検討 (2015)
  • Author(s): 菊地徹洋、中江 淳、川野義長、小谷紀子、松崎素子、大平理沙、後藤伸子、茂田文子、八木一騎、伊藤 裕
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] 腸管マクロファージは全身のインスリン感受性を調節する (2015)
  • Author(s): 川野 義長，中江 淳，菊地徹洋、楯谷三四郎、田守義和、小谷 紀子、松崎 素子、大平 理沙、後藤 伸子、茂田 文子、春日雅人、伊藤 裕
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] Foxo1 CoRepressor (FCoR) は、膵β細胞からα細胞への変換を抑制する (2015)
  • Author(s): 小谷紀子、中江 淳、川野義長、大平理沙、菊地徹洋、松崎素子、後藤伸子、茂田文子、八木一騎、税所芳史、北村忠弘、アチリ ドミニコ
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] Zinc Finger型転写因子Zfp238の脂肪組織における生理的役割の検討 (2015)
  • Author(s): 松崎素子、中江 淳、川野義長、小谷紀子、菊地徹洋、後藤伸子、大平理沙、茂田文子、八木一騎、岡戸晴生、伊藤 裕
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] 代謝異常症およびNASHの病態における脂肪細胞の機能不全の意義と分子機構の解明. (2015)
  • Author(s): 細岡哲也、松木 核、野村和弘、松居 翔、佐々木 努、北村忠弘、江口 潤、Evan D Rosen、中江 淳、Domenico Accili、春日雅人、小川 渉
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] エネルギー状態による海馬マイクログリア活性の変化についての検討 (2015)
  • Author(s): 後藤伸子、茂田文子、中江 淳、川野義長、小谷紀子、菊地徹洋、松崎素子、大平理沙、八木一騎、伊藤 裕
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] 脂肪組織浸潤Tリンパ球Foxo1の糖代謝調節における役割の検討 (2015)
  • Author(s): 菊地徹洋、中江 淳、川野義長、小谷紀子、松崎素子、大平理沙、後藤伸子、茂田文子、八木一騎、伊藤 裕
  • Organizer: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ東京（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] 高脂肪食負荷における腸管マクロファージによる慢性炎症は、インスリン感受性を悪化させる (2014)
  • Author(s): 川野 義長，中江 淳，菊池徹洋、楯谷三四郎、田守義和、小谷 紀子、松崎 素子、大平 理沙、後藤 伸子、茂田 文子、春日雅人、伊藤 裕
  • Organizer: 第35回日本肥満学会
  • Place of Presentation: シーガイアコンベンションセンター (宮崎市山崎町)
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [Presentation] Tリンパ球でのFoxo1の糖代謝における役割の検討. Foxo1の転写活性抑制はインスリン感受性を良好にする (2014)
  • Author(s): 菊地徹洋、中江 淳、川野義長、小谷紀子、松崎素子、大平理沙、後藤伸子、茂田文子、伊藤 裕
  • Organizer: 第35回日本肥満学会
  • Place of Presentation: シーガイアコンベンションセンター (宮崎市山崎町)
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [Presentation] Zinc Finger型転写因子Zfp238の脂肪細胞における生理的役割の検討 (2014)
  • Author(s): 松崎素子、中江 淳、川野義長、小谷紀子、菊地徹洋、大平理沙、後藤伸子、茂田文子、伊藤 裕
  • Organizer: 第35回日本肥満学会
  • Place of Presentation: シーガイアコンベンションセンター (宮崎市山崎町)
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [Presentation] Foxo1 CoRepressor (FCoR)は、Arx遺伝子のDNAメチル化を増強させ、α細胞量を調節する (2014)
  • Author(s): 小谷紀子、中江 淳、大平理沙、川野義長、菊地徹洋、松崎素子、後藤伸子、茂田文子、税所芳史、北村忠弘、伊藤 裕
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 (大阪市北区)
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] 高脂肪食負荷による腸管慢性炎症におけるマクロファージFoxo1の役割 (2014)
  • Author(s): 川野 義長，中江 淳，小谷 紀子、菊池徹洋、松崎 素子、大平 理沙、後藤 伸子、茂田 文子、伊藤 裕
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 (大阪市北区)
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] Zinc Finger型転写因子Zfp238は脂肪細胞においてAdiponectin遺伝子発現に関わる (2014)
  • Author(s): 松崎素子、中江 淳、川野義長、小谷紀子、菊地徹洋、後藤伸子、大平理沙、茂田文子、伊藤 裕
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 (大阪市北区)
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] Tリンパ球Foxo1の転写活性抑制はインスリン感受性を良好にする (2014)
  • Author(s): 菊地徹洋、川野義長、小谷紀子、松崎素子、後藤伸子、大平理沙、茂田文子、中江 淳、伊藤 裕
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 (大阪市北区)
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [Presentation] 高脂肪食負荷マウスでは脂肪組織より腸管マクロファージは早期に活性化する (2014)
  • Author(s): 川野 義長，中江 淳，小谷 紀子、菊池徹洋、松崎 素子、大平 理沙、後藤 伸子、近藤 文子、伊藤 裕
  • Organizer: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場 (福岡市博多区)
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] Foxo1 CoRepressor (FCoR)は、Arx遺伝子のDNAメチル化を増強させ、α細胞量を調節する (2014)
  • Author(s): 小谷紀子、中江 淳、川野義長、菊地徹洋、松崎素子、後藤伸子、大平理沙、茂田文子、税所芳史、北村忠弘、伊藤 裕
  • Organizer: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場 (福岡市博多区)
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] Tリンパ球Foxo1の転写活性抑制はインスリン感受性を亢進させる (2014)
  • Author(s): 菊地徹洋、川野義長、小谷紀子、松崎素子、後藤伸子、大平理沙、茂田文子、中江 淳、伊藤 裕
  • Organizer: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場 (福岡市博多区)
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] Zinc Finger型転写因子Zfp238は脂肪細胞においてAdiponectin遺伝子発現に関わる (2014)
  • Author(s): 松崎素子、中江 淳、川野義長、小谷紀子、菊地徹洋、後藤伸子、大平理沙、茂田文子、伯野史彦、高橋伸一郎、伊藤 裕
  • Organizer: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場 (福岡市博多区)
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26