Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
タンパク質恒常性（Proteostasis）を制御する転写因子Nrf1は、最近、脂質代謝調節にも関わることが明らかにされている。しかし、その詳細は解明されているとは言いがたい。本研究では、Nrf1が形成する転写代謝システムの全容解明を目指す。まず遺伝学解析に優れたショウジョウバエ解析系をモデルとして導入した。ショウジョウバエのNrf1祖先遺伝子であるCncCも同様に脂質代謝に関わるのか検討するために、CncCあるいはその変異体をショウジョウバエの脂肪組織Fat bodyに過剰発現させたところ、Nrf1にも保存されているNHB1ドメインを欠失させたCncCΔN変異体が脂肪形成を著しく減少させた。この結果は、CncCも脂肪代謝に関わること、そしてNHB1ドメインはNrf1と同様にCncCの機能を抑制していることを示す。次に、CncCΔN過剰発現による変動遺伝子を解析した結果、予想外に代謝関連遺伝子に大きな変動はなく、免疫関連遺伝子の発現が亢進していた。このことは、免疫系と脂質代謝のクロストークを示唆しているのかもしれない。一方、Nrf1ないしCncCが遺伝子発現を行うためには、NHB1ドメインによる抑制機構からの活性化が必須となる。この活性化機構を解明するために、プロテオーム解析を行った。その結果、Nrf1は、細胞質と核においてそれぞれユビキチンライゲースHrd1とβTrCPによりタンパク質分解されていることを明らかにした。さらに脱ユビキチン化酵素Usp15による核におけるNrf1安定化の拮抗メカニズムの存在も見出した。しかしながらNrf1活性化（核移行）はこれら分子機構の制御ではなく、ステロール合成の転写因子SREBPのように、タンパク質切断による小胞体からの解離にあると考えている。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Biochem. Biophys. Res. Com.
Volume: 463 Issue: 4 Pages: 693-698
10.1016/j.bbrc.2015.05.126
PLOS ONE
Volume: 10 Issue: 2 Pages: e0118336-e0118336
10.1371/journal.pone.0118336
http://akobayas.wix.com/genetic-code-lab
http://rc-neuro.wix.com/neurodegeneration
