一次性ミクログリア病：CSF-1R変異関連HDLSにおけるミクログリアの機能異常

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 26117506
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2015: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2014: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: ミクログリア / 認知症 / 大脳白質 / 神経変性

Outline of Annual Research Achievements

ミクログリアは脳内環境の維持に重要な生理的な役割を果たすことが知られている。ミクログリアの機能異常により神経軸索変性やオリゴデンドロサイト傷害が生じ大脳白質変性症をきたすことが知られている。このような疾患として，神経軸索スフェロイドを伴うびまん性白質脳症（HDLS）がある。HDLSの原因遺伝子であるCSF-1Rを介在するシグナル伝達異常がHDLSの病態となっていることが明らかにされている。平成27年度はHDLS患者由来の末梢血リンパ球を単離し，全RNAを抽出した後，次世代シーケンサーを用いたRNA-seq解析による網羅的な発現解析を実施した。末梢血のCSF-1Rの発現は，HDLS患者で低下傾向にあり，特にスプライスサイト変異，フレームシフト変異を有する患者でCSF-1Rの発現低下か顕著であった。CSF-1R以外にHDLS患者で発現が変動していた遺伝子としてISG15, CUBN, IRF7, AFI6, SIGLEC1などが挙げられる。これらの分子はインターフェロンなど炎症を介在する遺伝子の発現が変動しており，免疫系の変調がHDLSで生じている可能性が示唆された。HDLS患者剖検脳の免疫組織学的観察では，Iba1陽性のミクログリアが数，面積とも対照と比して有意に減少していた。ミクログリアの微細構造を明らかにするために免疫電顕による観察を行い，小胞体の形態異常がHDLS患者の脳のミクログリアで生じていることが明らかになった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Variable expression of microglial DAP12 and TREM2 genes in Nasu-Hakola disease. (2015)
  • Author(s): Sasaki A, Kakita A, Yoshida K, Konno T, Ikeuchi T, Hayashi S, Matsuo H, Shioda K
  • Journal Title: Neurogenetics Volume: 16 Issue: 4 Pages: 265-276
  • DOI: 10.1007/s10048-015-0451-3
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Globular Glial Mixed Four Repeat Tau and TDP-43 Proteinopathy with Motor Neuron Disease and Frontotemporal Dementia. (2015)
  • Author(s): Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Tanaka H, Shimizu H, Shiga A, Miura T, Aoki K, Aikawa A, Ishizawa S, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H.
  • Journal Title: Brain Pathology Volume: in press Issue: 1 Pages: 82-94
  • DOI: 10.1111/bpa.12262
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Haploinsufficiency of CSF-1R and Clinicopathological Characterization in patients with HDLS. (2014)
  • Author(s): Konno T, Tada M, Tada M, Koyama A, Nozaki H, Harigaya Y, Nishimiya J, Matsunaga A, Yoshikura N, Ishihara K, Arakawa M, Isami A, Okazaki K, Yokoo H, Itoh K, Yoneda M, Kawamura M, Inuzuka T, Takahashi H, Nishizawa M, Onodera O, Kakita A, Ikeuchi T
  • Journal Title: Neurology Volume: 82 Pages: 139-148
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] スフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS）とCSF-1R遺伝子変異 (2014)
  • Author(s): 今野卓哉，他田正義，他田真理，池内 健
  • Journal Title: Brain & Nerve Volume: 66 Pages: 581-590
• [Journal Article] HDLS (2014)
  • Author(s): 他田正義，池内 健
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 249 Pages: 435-435
• [Journal Article] 神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS）の臨床像と画像所見 (2014)
  • Author(s): 池内健
  • Journal Title: 臨床神経学 Volume: 54 Pages: 1158-1161
• [Presentation] 神経軸索ジストロフィーのオーバービュー：臨床と最近の知見．ミクログリアの関与 (2015)
  • Author(s): 池内 健
  • Organizer: 第34回日本認知症学会
  • Place of Presentation: リンク青森（青森県青森市）
  • Year and Date: 2015-10-04
  • Invited
• [Presentation] 神経軸索ジストロフィーのオーバービュー：臨床と最近の知見．ミクログリアの関与 (2015)
  • Author(s): 池内 健
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-21
  • Invited
• [Presentation] 世代間で著しい臨床的多様性を呈したHDLS一家系の臨床的および分子遺伝的解析 (2015)
  • Author(s): 勇亜衣子，目崎直実，徳武孝允，石川正典，三浦 健，今野卓哉，長谷川有香，三瓶一弘，西澤正豊，池内 健
  • Organizer: 第112回日本内科学会
  • Place of Presentation: みやこメッセ、京都市
  • Year and Date: 2015-04-11
• [Presentation] 軸索スフェロイド形成を伴うびまん性白質脳症（HDLS）の診断基準案の策定 (2014)
  • Author(s): 今野卓哉，他田正義，吉田邦広，水野敏樹，野崎洋明，池田修一，西澤正豊，小野寺理，池内 健
  • Organizer: 第33回日本認知症学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市
  • Year and Date: 2014-11-30
• [Presentation] HDLSはCSF-1Rの機能喪失で生じる －シグナル伝達障害とハプロ不全－ (2014)
  • Author(s): 勇亜衣子，今野卓哉，他田正義，他田真理，小山哲秀，野崎洋明，金田大太，田代裕一，山本徹，高橋均，西澤正豊，小野寺理，柿田明美，池内 健
  • Organizer: 第55回日本神経学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場、福岡市
  • Year and Date: 2014-05-24
• [Presentation] CSF-1R変異陽性・HDLS患者の臨床・画像所見の特徴：診断基準（案）の策定に向けて (2014)
  • Author(s): 池内 健
  • Organizer: 第55回日本神経学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場、福岡市
  • Year and Date: 2014-05-21
  • Invited
• [Presentation] Hereditary Diffuse Leukoencephalopathy With Spheroids (HDLS): Histological Features Of Microglia. (2014)
  • Author(s): Tada M, Konno T, Tada M, Okazaki K, Arakawa M,Itoh K, Yamamoto T, Yokoo H, Yoshikura N, Ishihara K, Toyoshima Y, Onodera O,Nishizawa M, Ikeuchi T, Takahashi H, Kakita A
  • Organizer: 66th Meeting American Academy of Neurology
  • Place of Presentation: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2014-04-28