D-セリン－デルタ受容体シグナリングを介する新規グリア－ニューロン相互作用の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders |
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| Project/Area Number |
26117515
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70383718)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
Fiscal Year 2015: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2014: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
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| Keywords | グリオトランスミッター / D-セリン / デルタ受容体 / シナプス可塑性 / 小脳 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
D-セリンは、神経活動依存的にグリア細胞から放出される代表的なグリオトランスミッターのひとつである。これまで、D-セリンはNMDA受容体のコアゴニストとして作用し、記憶・学習や神経細胞死に関与することが知られている。近年、我々は、小脳プルキンエ細胞に発現するデルタ２型グルタミン酸 (デルタ２) 受容体にD-セリン結合が結合し、運動記憶・学習を調節することを見出した (Kakegawa et al., Nature Neurosci, '11)。そこで本研究では、この新規D-セリンシグナリングの分子機構と機能的役割を明らかにすることを大きな目標としている。
デルタ２受容体は、D-セリンだけでなく、自然免疫系補体C1qの機能ドメインである球状C1qドメインを有する分泌性C1qファミリー分子のCbln1にも結合する。興味深いことに、D-セリンはデルタ２受容体のリガンド結合領域に結合するのに対し、Cbln1はデルタ２受容体の最N末端領域に選択的に結合し、デルタ２受容体が発現する小脳平行線維－プルキンエ細胞シナプスの形成・維持機構を制御する (Matsuda et al., Science, '10; Kakegawa et al., J Neurosci, '09)。そこで、今回、デルタ２受容体最N末端領域へのCbln1結合がD-セリン－デルタ２受容体シグナリングを調節しうるかどうかを、デルタ２受容体欠損マウスへの外来性デルタ２受容体遺伝子導入による表現型レスキュー実験をもとに検討した。その結果、Cbln1結合能を欠いた変異型デルタ２受容体は、細胞表面に局在し、D-セリンと結合しうるものの、細胞内D-セリンシグナリングを活性化できず、結果として、シナプス可塑性や協調運動に障害をもたらした。このことから、グリア細胞から放出されるD-セリンとニューロンから分泌されるCbln1が、デルタ２受容体に対して協同的に作用することにより、新規D-セリンシグナリングを精密に調節していることが示唆された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(23 results)
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[Journal Article] Trans-synaptic modulation of kainite receptor functions by C1q-like proteins.2016
Author(s)
Matsuda, K., Budisantoso, T., Mitakidis, N., Sugaya, Y., Miura, E., Kakegawa, W., Yamasaki, M., Konno K., Uchigashima, M., Abe, M., Watanabe, I., Kano, M., Watanabe, M., Sakimura, K., Aricescu, R.A., Yuzaki, M.
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Journal Title
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum.2015
Author(s)
Kakegawa W, Mitakidis N, Miura E, Abe M, Matsuda K, Takeo YH, Kohda K, Motohashi J, Takahashi A, Nagao S, Muramatsu SI, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M
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Journal Title
Neuron
Volume: 85
Issue: 2
Pages: 316-329
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Axonal localization of Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 is critical for subcellular locality of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 release affecting proper development of postnatal mouse cerebellum.2014
Author(s)
Sadakata T, Kakegawa W, Shinoda Y, Hosono M, Katoh-Semba R, Sekine Y, Sato Y, Saruta C, Ishizaki Y, Yuzaki M, Kojima M, Furuichi T.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 9(6)
Issue: 6
Pages: 1-10
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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