D-セリン－デルタ受容体シグナリングを介する新規グリア－ニューロン相互作用の解明

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 26117515
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70383718)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2015: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2014: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: グリオトランスミッター / D-セリン / デルタ受容体 / シナプス可塑性 / 小脳

Outline of Annual Research Achievements

D-セリンは、神経活動依存的にグリア細胞から放出される代表的なグリオトランスミッターのひとつである。これまで、D-セリンはNMDA受容体のコアゴニストとして作用し、記憶・学習や神経細胞死に関与することが知られている。近年、我々は、小脳プルキンエ細胞に発現するデルタ２型グルタミン酸 (デルタ２) 受容体にD-セリン結合が結合し、運動記憶・学習を調節することを見出した (Kakegawa et al., Nature Neurosci, '11)。そこで本研究では、この新規D-セリンシグナリングの分子機構と機能的役割を明らかにすることを大きな目標としている。
デルタ２受容体は、D-セリンだけでなく、自然免疫系補体C1qの機能ドメインである球状C1qドメインを有する分泌性C1qファミリー分子のCbln1にも結合する。興味深いことに、D-セリンはデルタ２受容体のリガンド結合領域に結合するのに対し、Cbln1はデルタ２受容体の最N末端領域に選択的に結合し、デルタ２受容体が発現する小脳平行線維－プルキンエ細胞シナプスの形成・維持機構を制御する (Matsuda et al., Science, '10; Kakegawa et al., J Neurosci, '09)。そこで、今回、デルタ２受容体最N末端領域へのCbln1結合がD-セリン－デルタ２受容体シグナリングを調節しうるかどうかを、デルタ２受容体欠損マウスへの外来性デルタ２受容体遺伝子導入による表現型レスキュー実験をもとに検討した。その結果、Cbln1結合能を欠いた変異型デルタ２受容体は、細胞表面に局在し、D-セリンと結合しうるものの、細胞内D-セリンシグナリングを活性化できず、結果として、シナプス可塑性や協調運動に障害をもたらした。このことから、グリア細胞から放出されるD-セリンとニューロンから分泌されるCbln1が、デルタ２受容体に対して協同的に作用することにより、新規D-セリンシグナリングを精密に調節していることが示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Oxford(英国)
• [Journal Article] Trans-synaptic modulation of kainite receptor functions by C1q-like proteins. (2016)
  • Author(s): Matsuda, K., Budisantoso, T., Mitakidis, N., Sugaya, Y., Miura, E., Kakegawa, W., Yamasaki, M., Konno K., Uchigashima, M., Abe, M., Watanabe, I., Kano, M., Watanabe, M., Sakimura, K., Aricescu, R.A., Yuzaki, M.
  • Journal Title: Neuron Volume: -
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 「補体ファミリー分子」とシナプス形成・維持. (2016)
  • Author(s): 掛川 渉, 松田恵子, 柚﨑通介
  • Journal Title: Annual Review神経2016 (中外医学社) Volume: - Pages: 35-43
• [Journal Article] RORalpha regulates multiple aspects of dendrite development in cerebellar Purkinje cells in vivo. (2015)
  • Author(s): Takeo, Y.H., Kakegawa, W., Miura, E., Yuzaki, M.
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 35 Issue: 36 Pages: 12518-12534
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0075-15.2015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 「強きをたすけ弱きをくじく」－シナプス刈り込みを担う新規C1ql1シグナリング. (2015)
  • Author(s): 掛川 渉, 柚﨑通介
  • Journal Title: 実験医学 （羊土社） Volume: 33 Pages: 1777-1780
• [Journal Article] GRAPHIC HOT PRESS－C1ql1: 脳内シナプスの形態と機能を制御する新しい分子. (2015)
  • Author(s): 掛川 渉, 柚﨑通介
  • Journal Title: 細胞工学 (学研メディカル秀潤社) Volume: 34 Pages: 692-693
• [Journal Article] Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum. (2015)
  • Author(s): Kakegawa W, Mitakidis N, Miura E, Abe M, Matsuda K, Takeo YH, Kohda K, Motohashi J, Takahashi A, Nagao S, Muramatsu SI, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M
  • Journal Title: Neuron Volume: 85 Issue: 2 Pages: 316-329
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.12.020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 記憶・学習をささえる脳内D-アミノ酸の機能. (2015)
  • Author(s): 掛川 渉
  • Journal Title: D-アミノ酸学会誌 Volume: 3 Pages: 1-6
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cbln1 down-regulates the formation and function of inhibitory synapses in mouse cerebellar Purkinje cells (2014)
  • Author(s): Ito-Ishida, A., Kakegawa, W., Kohda, K., Miura, E., Okabe, S. and M. Yuzaki
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: 39 Issue: 8 Pages: 1268-80
  • DOI: 10.1111/ejn.12487
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Axonal localization of Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 is critical for subcellular locality of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 release affecting proper development of postnatal mouse cerebellum. (2014)
  • Author(s): Sadakata T, Kakegawa W, Shinoda Y, Hosono M, Katoh-Semba R, Sekine Y, Sato Y, Saruta C, Ishizaki Y, Yuzaki M, Kojima M, Furuichi T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9(6) Issue: 6 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099524
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] D-アミノ酸の神経生理：脳内D-セリンによる記憶・学習制御. (2014)
  • Author(s): 掛川 渉, 柚﨑 通介
  • Journal Title: 生物工学会誌 Volume: 92 Pages: 657-660
• [Presentation] 分泌性補体ファミリー分子を介する小脳シナプス回路形成・機能制御. (2015)
  • Author(s): 掛川 渉
  • Organizer: 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 所内セミナー
  • Place of Presentation: 国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • Year and Date: 2015-11-19
  • Invited
• [Presentation] A novel mechanism underlying synaptic competition and maturation through C1q-family proteins. (2015)
  • Author(s): 掛川 渉, 柚﨑通介
  • Organizer: 第３８回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-30
• [Presentation] A novel mechanism underlying synaptic competition and maturation through C1q-family proteins (2015)
  • Author(s): 掛川 渉, 柚﨑 通介
  • Organizer: 第38回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-07-30
• [Presentation] 新規免疫関連分子による小脳シナプス回路形成・機能制御機構 (2015)
  • Author(s): 掛川 渉
  • Organizer: 第49回慶應ニューロサイエンス研究会
  • Place of Presentation: 東京（信濃町）
  • Year and Date: 2015-03-21
• [Presentation] 新規免疫関連分子による小脳シナプス回路形成・制御機構の解明 (2015)
  • Author(s): 掛川 渉, 柚﨑 通介
  • Organizer: 東海大学/INCF Japan Node 小脳プラットフォーム合同神経科学ミニシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京（高輪）
  • Year and Date: 2015-01-10
  • Invited
• [Presentation] D-SERINE CONTROLS LEARNING AND MEMORY THROUGH IONOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS (2014)
  • Author(s): 掛川 渉
  • Organizer: 第2回国際D-アミノ酸学会
  • Place of Presentation: 宇都宮
  • Year and Date: 2014-09-03 – 2014-09-04
  • Invited
• [Book] Physiological functions of D-serine mediated through delta2 glutamate receptors in the cerebellum. (2016)
  • Author(s): Kakegawa W, Yuzaki M.
  • Publisher: Springer Books
• [Book] Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders: Long-term depression (2016)
  • Author(s): Kohda K, Kakegawa W, Yuzaki M.
  • Publisher: Springer Books
• [Book] Physiological functions of D-serine mediated through δ2 glutamate receptors in the cerebellum. (2015)
  • Author(s): Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • Publisher: Springer Books
• [Book] Long-Term Depression.-Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders (2015)
  • Author(s): Kohda, K., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • Publisher: Springer Books
• [Remarks] 柚﨑研HP
  • URL: http://www.yuzaki-lab.org/
• [Remarks] 柚﨑通介研究室HP
  • URL: http://www.yuzaki-lab.org/