全ゲノムSNPデータを基盤としたグリア遺伝子と統合失調症の関連解析

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 26117518
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 池田 匡志 藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (60424933)
• Project Period (FY): 2014-07-10 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2015: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 精神科遺伝学

Outline of Annual Research Achievements

多くの統合失調症遺伝子関連解析の結果を鑑みると、個々の一塩基多型（SNP）のeffect sizeは極めて小さいことが判明している。従って、このような小さいeffect sizeのリスクを同定するためには、生物学的パスウェイを利用してグルーピングを行い、疾患との関連を検討するパスウェイ解析が有効とされ、注目を集めている。本研究では、日本人統合失調症の全ゲノム関連解析（GWAS）データを利用し、Gene Ontology (GO)のtermについて網羅的な解析を行い、グリア関連のパスウェイが関連するかを検討した。サンプル数は、2054名の統合失調症と2923名の正常対象者（すべて日本人）である。
パスウェイで最も有意な関連を示したのは、protein folding（GO6457）であり、P<1x10-4を示した。他方、SNP-wiseの解析でも、有意水準である5x10-8以下の関連を示すSNPを認められなかったが、既報で有意と報告されているMHC領域に関連の傾向を認めた(P-10-7レベル)。本領域では、古典的HLAがあり、免疫の異常、あるいは慢性炎症のリスクとなっている可能性があり、グリアの視点からも興味がもたれる。そのため、HLA-A, C, B, DRB1のアレルについてタイピングを行い（４桁）、関連を検討した（1963名の統合失調症と861名の正常対象者）。その結果、最も有意なものでもP-10-4レベル（OR=0.62）であり、有意とは言えない結果であった。従って、この領域の関連は、non-HLAの可能性が考えられる。
また、グリアに影響を与える可能性のある抗精神病薬（クロザピン）や、気分安定薬（リチウム）の治療反応性の薬理ゲノム研究（PGx）も完了した。こちらも、グリア関連遺伝子とは明確な関連は得られなかった。
本データセットは貴重であり、今後も継続することが望まれる。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pharmacogenomic Study of Clozapine-Induced Agranulocytosis/Granulocytopenia in a Japanese Population (2016)
  • Author(s): Saito T, Ikeda M, Mushiroda T, Ozeki T, Kondo K, Shimasaki A, Kawase K, Hashimoto S, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M et al
  • Journal Title: Biol Psychiatry Volume: in press Issue: 8 Pages: 636-642
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.12.006
  • NAID: 120007129309
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide environment interaction between depressive state and stressful life events. (2016)
  • Author(s): Ikeda M, Shimasaki A, Takahashi A, Kondo K, Saito T, Kawase K, Esaki K, Otsuka Y, Mano K, Kubo M, Iwata N.
  • Journal Title: J Clin Psychiatry Volume: 77(1) Issue: 01 Pages: e29-e30
  • DOI: 10.4088/jcp.15l10127
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic overlap between antipsychotic response and susceptibility to schizophrenia (2015)
  • Author(s): Ikeda M, Yoshimura R, Hashimoto R, Kondo K, Saito T, Shimasaki A, Ohi K, Tochigi M, Kawamura Y, Nishida N, Miyagawa T, Sasaki T, Tokunaga K, Kasai K, Takeda M, Nakamura J, Ozaki N, Iwata N.
  • Journal Title: Journal of Clinical Psychopharmacology Volume: 35(1) Issue: 1 Pages: 85-88
  • DOI: 10.1097/jcp.0000000000000268
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] No support for replication of the genetic variants identified by a recent mega-analysis of the treatment response to antidepressants (2015)
  • Author(s): Hatano M, Ikeda M, Kondo K, Saito T, Shimasaki A, Esaki K, Umene-Nakano W, Yoshimura R, Nakamura J, Ozaki N, Iwata N
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: in press Issue: 6 Pages: 343-344
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.21
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 精神科遺伝子研究：臨床応用への問題点と今後の戦略 ;PGxに焦点を当てて (2015)
  • Author(s): 池田匡志
  • Organizer: 日本臨床精神薬理学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル
  • Year and Date: 2015-10-29
• [Presentation] 精神疾患の薬理ゲノム学 (2015)
  • Author(s): 池田匡志
  • Organizer: 日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] 精神疾患のゲノム研究 (2015)
  • Author(s): 池田匡志
  • Organizer: 日本精神神経学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2015-06-04