脱ミエリン病で特異的に活性化される分子経路を抑制することで、病態を改善する試み

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 26117523
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Center for Child Health and Development
• Principal Investigator: 山内 淳司 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (20335483)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥8,710,000 (Direct Cost: ¥6,700,000、Indirect Cost: ¥2,010,000); Fiscal Year 2015: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2014: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
• Keywords: ミエリン形成促進 / 脱ミエリン現象 / Pelizaeus-Merzbacher / 低分子量GTP結合蛋白質 / MAPキナーゼ / PLP1 / PMD / 脳白質変性症 / 脱ミエリンンの改善 / ミエリン形成 / 創薬標的分子 / 治療標的分子 / キナーゼ / 交換因子 / モデル組織 / モデル動物

Outline of Annual Research Achievements

応募者らは最近、オリゴデンドロサイトと神経細胞の共培養法を応用して、オリゴデンドロサイトに誘導的にPLP1を発現させ、インビトロでPLP1重複型のPMDの脱ミエリン現象を再現することに成功した（応募者ら 特願2012-21272; 宮本,応募者BBRC 2012; 宮本,応募者らJ.Neurosci.2008）。この「インビトロ病態再現システム」を用いて、古典的MAPキナーゼ（ERK）がPLP1の誘導発現に特異的に強く活性化されることを明らかにした。これに対して、通常の共培養条件でのERK活性化は低いレベルに維持されていた。このことはPMDの病態モデルマウスと野生型マウスの脳組織の比較で確認している。さらに、ERKを阻害することでPLP1によって誘導された脱ミエリン現象を回復させることが分かった。これらの研究結果はERK経路がPMDにおける脱ミエリン現象を改善できる創薬標的である可能性が高いことを示している。そこで、本応募研究ではこの内容を発展させて（１）如何なる分子がERKの活性化に関与しているか明らかにし、創薬標的の候補分子の範囲を広げ（２）PMDモデルマウスを用いてインビボレベルで標的分子を評価する。この研究内容にしたがって、MAPKがインビボレベルでもPMDモデルマウスの脱ミエリン現象を改善できることを明らかにした。しかし、完全に脱ミエリン現象を抑制しているわけではないので、今後、この点に関し詳細な検討を必要とする。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of the Tyro3 receptor and its intracellular partner Fyn signaling in Schwann cell myelination. (2015)
  • Author(s): Yuki Miyamoto, Tomohiro Torii, Shuji Takada, Nobuhiko Ohno, Yurika Saitoh, Kazuaki Nakamura, Akihito Ito, Toru Ogata, Nobuo Terada, Akito Tanoue, and Junji Yamauchi
  • Journal Title: Mol. Biol. Cell Volume: 26 Issue: 19 Pages: 3489-3503
  • DOI: 10.1091/mbc.e14-05-1020
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Arf6 mediates Schwann cell differentiation and myelination. (2015)
  • Author(s): Tomohiro Torii, Yuki Miyamoto, Masahiro Yamamoto, Katsuya Ohbuchi, Hideki Tsumura, Kazuo Kawahara, Akito Tanoue, Hiroyuki Sakagami, and Jyunji Yamauchi
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 465 Issue: 3 Pages: 450-457
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.038
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hypomyelinating leukodystrophy-associated missence mutation in HSPD1 blunts mitochondrial dynamics. (2015)
  • Author(s): Yuki Miyamoto, Takahiro Eguchi, Kazuo Kawahara, Nanami Hasegawa, Kazuaki Nakamura, Megumi Funakoshi-Tago, Akito Tanoue, Hiroomi Tamura, and Junji Yamauchi
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 462 Issue: 3 Pages: 275-281
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.132
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Arf6 guanine-nucleotide exchange factor cytohesin-2 regulates myelination in nerves. (2015)
  • Author(s): Torii T, Ohno N, Miyamoto Y, Kawahara K, Saitoh Y, Nakamura K, Takashima S, Sakagami H, Tanoue A, Yamauchi J
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 460 Pages: 819-825
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Data supporting Arf6 regulation of Schwann cell differentiation and myelination (2015)
  • Author(s): Torii T, Miyamoto Y, Yamamoto M, Ohbuchi K, Tsumura H, Kawahara K, Tanoue A, Sakagami H, Yamauchi J
  • Journal Title: Data Brief Volume: 5 Pages: 388-395
  • DOI: 10.1016/j.dib.2015.09.025
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Rab35, acting through ACAP2 switching off Arf6, negatively regulates oligodendrocyte differentiation and myelination (2014)
  • Author(s): Miyamoto Y, Yamamori N, Torii T, Tanoue A, Yamauchi J
  • Journal Title: Mol. Biol. Cell Volume: 25 Issue: 9 Pages: 1532-1542
  • DOI: 10.1091/mbc.e13-10-0600
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hypomyelinating leukodystrophy-associated missense mutant of FAM126A/hyccin/DRCTNNB1A aggregates in the endoplasmic reticulum. (2014)
  • Author(s): Yuki Miyamoto, Takahiro Eguchi, Tomohiro Torii, Kazuaki Nakamura, Akito Tanoue, and Junji Yamauchi
  • Journal Title: J. Clin. Neurosci. Volume: 21 Issue: 6 Pages: 1033-1039
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2013.09.014
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] In vivo knockdown of ErbB3 in mice inhibits Schwann cell precursor migration. (2014)
  • Author(s): Tomohiro Torii, Yuki Miyamoto, Shuji Takada, Hideki Tsumura, Miyuki Arai, Kazuaki Nakamura, Katsuya Ohbuchi, Masahiro Yamamoto, Akito Tanoue, and Junji Yamauchi
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 452 Issue: 3 Pages: 782-788
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.08.156
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Arf6 guanine-nucleotide exchange factor cytohesin-2 binds to CCDC120 and is transported along neurites to mediate neurite growth. (2014)
  • Author(s): Tomohiro Torii*, Yuki Miyamoto, Kenji Tago, Kazunori Sango, Kazuaki Nakamura, Atsushi Sanbe, Akito Tanoue, and Junji Yamauchi
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 289 Pages: 33887-33903
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Remarks] 薬剤治療研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/pharmac/
• [Remarks] 国立成育医療研究センター研究所 HP
  • URL: http://www.ncchd.go.jp/research/nch/pharmac/staff02.html
• [Remarks] 国立成育医療研究センター研究所 薬剤治療研究部 HP
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/pharmac/