核－ミトコンドリア間コミュニケーションによる代謝相互作用の分子機構の解明

• Project Area: "Matryoshka"-type evolution of eukaryotes
• Project/Area Number: 26117726
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 山本 雄広 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50383774)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2015: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2014: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: エネルギー代謝 / 翻訳後修飾 / ミトコンドリア / 解糖系

Outline of Annual Research Achievements

オルガネラ間の代謝連携のモデルとしてマウス腹腔マクロファージ分化系を用いて研究を行なってきた。安定同位体標識13C-グルコースを用いてCE－MSを用いたメタボローム解析を施行したところ、炎症性マクロファージではグルコースの取り込みが増加し、盛んに解糖系を活性化させ、13C-標識乳酸を産生する事が分かった。またその際、グルコースからの炭素源はTCAサイクルには流入しないことが分かった。しかしながら、標識されていない（12C-）TCAサイクル中間代謝産物量は対照群に比べ減少していないことから、炎症性マクロファージにおいてはTCAサイクルは解糖系と独立して制御されていることが示唆された。また、前年までの研究成果により、メチオニン代謝が解糖系酵素のメチル化修飾動態を変化させ、マクロファージの機能分化に作用することがわかったが、メチオニン-システイン代謝の律速酵素であるCBS（cystathionine beta-synthase）をノックダウンするとTCAサイクルやグルタミン代謝系中の酵素の発現量が低下することが判明した。逆にグルタミン代謝系の酵素であるGlud1（glutamate dehydrogenase1）ノックダウン細胞ではメチオニン代謝酵素の発現量が変化したことから、マクロファージにおけるエネルギー代謝制御ではグルコース代謝、メチオニン代謝、グルタミン代謝の三者が互いの代謝系を制御している可能性が示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CO-CBS-H2 S Axis: From Vascular Mediator to Cancer Regulator. (2016)
  • Author(s): Suematsu M, Nakamura T, Tokumoto Y, Yamamoto T, Kajimura M, Kabe Y.
  • Journal Title: Microcirculation Volume: 23 Issue: 3 Pages: 183-190
  • DOI: 10.1111/micc.12253
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] nnate Response to Human Cancer Cells with or without IL-2 Receptor Common γ-Chain Function in NOD Background Mice Lacking Adaptive Immunity. (2015)
  • Author(s): Nishime C, Kawai K, Yamamoto T, Katano I, Monnai M, Goda N, Mizushima T, Suemizu H, Nakamura M, Murata M, Suematsu M, Wakui M.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 195 Issue: 4 Pages: 1883-1890
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402103
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impacts of CD44 knockdown in cancer cells on tumor and host metabolic systems revealed by quantitative imaging mass spectrometry. (2014)
  • Author(s): Ohmura M, Hishiki T, Yamamoto T, Nakanishi T, Kubo A, Tsuchihashi K, Tamada M, Toue S, Kabe Y, Saya H and Suematsu M
  • Journal Title: Nitric Oxide Volume: pii: S1089-8603 Pages: 495-499
  • DOI: 10.1016/j.niox.2014.11.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] メチオニン代謝の変動ががんの代謝を決める~アルギニンメチル化修飾によるがん細胞の糖代謝制御 (2014)
  • Author(s): 山本雄広、高野直治、石渡恭子、末松 誠
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 32 Pages: 78-85
• [Presentation] メチオニン代謝に起因するがん細胞の糖代謝制御機構 (2016)
  • Author(s): 山本雄広
  • Organizer: 第３２回臨床フリーラジカル会議
  • Place of Presentation: 京都・けぶり河（京都府亀岡市）
  • Year and Date: 2016-01-29
  • Invited
• [Presentation] アルギニンメチル化を介したマクロファージの解糖系制御機構の解明 (2015)
  • Author(s): 山本雄広、伊藤真衣 、石渡恭子、高野直治、内藤善子、菱木貴子、末松 誠
  • Organizer: BMB2015
  • Place of Presentation: ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Metabolic crosstalk between organelles during macrophage polarization (2015)
  • Author(s): Yamamoto T, Itoh M, Ishiwata K, Takano N, Suematsu M
  • Organizer: 第4回マトリョーシカ型生物学研究会
  • Place of Presentation: 筑波大学（茨城県つくば市）
  • Year and Date: 2015-09-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アルギニンメチル化修飾が制御するがん細胞の代謝 (2014)
  • Author(s): 山本雄広、高野直治、石渡恭子、末松誠
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-11-26
• [Presentation] 解糖系酵素PFKFB3のメチル化修飾によるがん細胞の糖代謝制御 (2014)
  • Author(s): 山本雄広、高野直治、石渡恭子、大村光代、長畑善子、松浦友美、久保亜希子、菱木貴子、末松誠
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2014-10-16
• [Presentation] ミトコンドリアの形態変化による細胞内エネルギー代謝調節機構の解明 (2014)
  • Author(s): 山本雄広
  • Organizer: 第3回マトリョーシカ型生物学研究会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2014-07-11 – 2014-07-13
• [Book] 酸化ストレスの医学 (2014)
  • Author(s): 末松 誠、山本雄広、梶村眞弓
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 診断と治療社
• [Remarks] 慶應義塾大学医学部医化学教室ホームページ
  • URL: http://www.gasbiology.com/