ストレスによる意思決定変容の神経機構の解明：薬物探索行動を指標として

• Project Area: Elucidation of neural computation for prediction and decision making: toward better human understanding and applications
• Project/Area Number: 26120702
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kanazawa University (2015); Hokkaido University (2014)
• Principal Investigator: 金田 勝幸 金沢大学, 薬学系, 教授 (30421366)
• Project Period (FY): 2014-07-10 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2015: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2014: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: ストレス / 薬物依存 / コカイン / 背外側被蓋核 / 腹側被蓋野 / ドパミン / ノルアドレナリン

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、薬物依存研究で汎用される条件付け場所嗜好性試験（CPPテスト）に拘束ストレス負荷を組み合わせることで、動物（ラット）の薬物欲求行動にどのような影響を与えるのか、さらに、その脳内メカニズムがどのようなものかを明らかにすることを目的としている。
昨年度の研究から、CPPテストのポストテストの直前に30分間の拘束ストレスを負荷すると、薬物欲求行動の指標であるCPPスコアは、非負荷群に比較して有意に増大すること、このCPPスコアの増大には青斑核から背外側被蓋核（LDT)へのα2およびβ受容体を介したノルアドレナリン作動性神経伝達、および、LDTから腹側被蓋野へのニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体を介したコリン作動性神経伝達が重要な役割を果たしていることを明らかにした。そこで本年度は、腹側被蓋野からの情報伝達がどこに、どのように伝えられることによってCPPの増大に寄与するのかを検討した。その結果、内側前頭前皮質でのD1受容体を介したドパミン神経伝達がCPPスコアの増大に関与していることが分かった。
さらに、ノルアドレナリンによるLDTニューロンでの興奮性上昇のメカニズムをコカインあるいは生食投与後のスライスで調べたところ、生食投与群ではノルアドレナリンはIPSCに影響を与えなかったが、コカイン投与群ではIPSCを減弱させることが分かった。このIPSCの減弱は、プレシナプスのα2受容体を介したメカニズムによることも分かった。
以上の結果は、ストレス負荷により遊離の亢進したノルアドレナリンがLDTコリン作動性ニューロンを脱抑制によって活性化し、それによって腹側被蓋野で遊離されたアセチルコリンがドパミンニューロンを、さらには、ドパミンによる内側前頭前皮質ニューロンの活性化を引き起こし、ストレスによる薬物欲求行動増大に至る可能性を示している。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Intrinsic membrane plasticity via increased persistent sodium conductance of cholinergic neurons in the rat laterodorsal tegmental nucleus contributes to cocaine-induced addictive behavior. (2015)
  • Author(s): Kamii H, Kurosawa R, Taoka N, Shinohara F, Minami M, Kaneda K.
  • Journal Title: Eur J Neurosci. Volume: 41 Issue: 9 Pages: 1126-1138
  • DOI: 10.1111/ejn.12855
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Involvement and plasticity of brainstem cholinergic neurons in cocaine-induced addiction (2014)
  • Author(s): Kaneda K, Shinohara F, Kurosawa R, Taoka N, Ide S, Minami M
  • Journal Title: Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi Volume: 49（2） Pages: 92-103
  • NAID: 40022402944
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 前頭前皮質V層錐体細胞に対するノルアドレナリンの興奮性作用 (2016)
  • Author(s): 和田 進太郎, 堂本 将輝, 上居 寛典, 宝田 剛志, 金田 勝幸
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター（横浜）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] Neural mechanisms of acute stress-induced enhancement of cocaine craving behaviors (2016)
  • Author(s): 上居 寛典, 篠原 史弥, 田岡 直史, 南 雅文, 金田 勝幸
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター（横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] 急性ストレス負荷によるコカイン誘導性場所嗜好性増強の神経メカニズム (2015)
  • Author(s): 上居 寛典, 篠原 史弥, 田岡 直史, 南 雅文, 金田 勝幸
  • Organizer: 日本学会北陸支部第127回例会
  • Place of Presentation: 富山大学杉谷キャンパス（富山）
  • Year and Date: 2015-11-15
• [Presentation] Neural mechanisms of acute stress-induced enhancement of cocaine craving behavior. (2015)
  • Author(s): Katsuyuki Kaneda
  • Organizer: International Symposium on Prediction and Decision Making 2015
  • Place of Presentation: The University of Tokyo (Tokyo)
  • Year and Date: 2015-10-31
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳幹コリン作動性ニューロンを含む神経回路のコカイン依存形成における役割 (2015)
  • Author(s): 金田 勝幸
  • Organizer: 平成27年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（神戸）
  • Year and Date: 2015-10-11
• [Presentation] 急性ストレス負荷によるコカイン誘導性場所嗜好性増強の神経メカニズム (2015)
  • Author(s): 上居 寛典, 篠原 史弥, 田岡 直史, 南 雅文, 金田 勝幸
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・神戸国際展示場（神戸）
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] Plasticity in the brainstem neural circuit associated with drug addiction (2015)
  • Author(s): Kaneda K
  • Organizer: 第88 回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
  • Invited
• [Presentation] 急性ストレス負荷によるコカイン誘導性場所嗜好性増強のメカニズム (2014)
  • Author(s): 篠原史弥、上居寛典、南雅文、金田勝幸
  • Organizer: 第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2014-11-20 – 2014-11-22
• [Presentation] Chronic cocaine exposure changes inhibitory synaptic transmission in cholinergic neurons of the laterodorsal tegmental nucleus (2014)
  • Author(s): 田岡直史、黒澤諒、南雅文、金田勝幸
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Remarks] 薬物依存形成の脳内メカニズムの解明
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/yakuri/study/03.html