2014 Fiscal Year Annual Research Report
Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
Project/Area Number |
22110001
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Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
Principal Investigator |
岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
貫名 信行 独立行政法人理化学研究所, その他部局等, 研究員 (10134595)
岩坪 威 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50223409)
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Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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Keywords | 神経変性疾患 / 発達障害 / シナプス / 神経回路 / 分子病態 |
Outline of Annual Research Achievements |
スパイン病態について、アルツハイマー病モデルマウスでは、記憶障害あるいはアミロイド沈着が生じる以前に、スパイン密度の低下が起きていること(岡澤グループHum Mol Genet 2014)、発症後の脊髄小脳失調症1型モデルマウスにおいてはむしろ小脳分子層のスパイン過多が見られること(岡澤グループEMBO Mol Med 2014)、IL1RAPL1などの遺伝子異常による知的障害の場合はスパインが減少すること(吉田グループSci Rep 2014)、LTPに伴って構成分子が順序だって組み立てられる仕組み(林グループNeuron 2014)を、これに影響する細胞機能異常として、アルツハイマー病態におけるスパイン構成タンンパク質の異常リン酸化(岡澤グループHum Mol Genet 2014)を報告した。また、シナプスオルガナイザーLGI1/ADAM22/ADAM23系のLGI1に対する免疫反応が脳炎を起こすこと(深田グループ J Neuosci 2014)、同じファミリーLGI2の遺伝子変異がてんかんの原因となること(深田グループ PLoS Genet 2011, Nat Med 2015)を示した。一方、領域研究開始時に想定されていた変性疾患共通病態の中でのDNA損傷修復の重要性について、脊髄小脳失調症1型とハンチントン病の原因タンパク質に結合するHMGB1が、疾患タンパク質の結合により阻害を受けてミトコンドリアDNA損傷修復機能が低下すること(岡澤グループEMBO Mol Med 2014)、さらに、脊髄小脳失調症2型の原因タンパク質Ataxin-2はmRNAの非翻訳領域に結合してmRNAの安定性にかかわるタンパク質であること(河原グループ Mol Cell 2014)、脊髄小脳失調症1型のAtaxin-1に結合するPQBP1はhnRNAからのスプライシングを制御すること(岡澤グループ、Mol Psychiatry 2014)を明らかにした。
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Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] In utero gene therapy rescues microcephaly caused by Pqbp1-hypofunction in neural stem progenitor cells.2015
Author(s)
Ito H, Shiwaku H, Yoshida C, Homma H, Luo H, Chen X, Fujita K, Musante L, Fischer U, Frints SG, Romano C, Ikeuchi Y, Shimamura T, Imoto S, Miyano S, Muramatsu SI, Kawauchi T, Hoshino M, Sudol M, Arumughan A, Wanker EE, Rich T, Schwartz C, Matsuzaki F, Bonni A, Kalscheuer VM, Okazawa H.
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Journal Title
Mol Psychiatry
Volume: 20
Pages: 459-71
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Comprehensive phosphoproteome analysis unravels the core signaling network that initiates the earliest synapse pathology in preclinical Alzheimer's disease brain.2015
Author(s)
Tagawa K, Homma H, Saito A, Fujita K, Chen X, Imoto S, Oka T, Ito H, Motoki K, Yoshida C, Hatsuta H, Murayama S, Iwatsubo T, Miyano S, Okazawa H.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 24
Pages: 540-58
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Mutations in the PQBP1 gene prevent its interaction with the spliceosomal protein U5-15kD.2014
Author(s)
Mizuguchi, M., Obita, T., Serita, T., Kojima, R.,Nabeshima, Y., Okazawa. H
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Journal Title
Nature Commun
Volume: 5
Pages: 3822
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice.2014
Author(s)
Ito H, Fujita K, Tagawa K, Chen X, Homma H, Sasabe T, Shimizu J, Shimizu S, Tamura T, Muramatsu S, Okazawa H.
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Journal Title
EMBO Mol Med.
Volume: 7
Pages: 78-101
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] “Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1”2014
Author(s)
Tamura, T., Barclay, S, S., Fujita, K., Ito, H., Motoki, K., Shimamura, T., Tagawa, K., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Tagawa, K., Imoto, S., Miyano, S., Okazawa, H.
Organizer
Neuroscience2014
Place of Presentation
Yokohama
Year and Date
2014-09-11 – 2014-09-13
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[Presentation] “A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases.”2014
Author(s)
Fujita, K., Nakamura, Y., Oka, T., Ito, H., Tamura, T., Tagawa, K., Sasabe, T., Katsuta, A., Motoki, K., Shiwaku, H., Yoshida, C., Sone, M., Okazawa, H.
Organizer
Neuroscience2014
Place of Presentation
Yokohama
Year and Date
2014-09-11 – 2014-09-13
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