2016 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis. |
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15H05836
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
深瀬 浩一 大阪大学, 理学研究科, 教授 (80192722)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
真鍋 良幸 大阪大学, 理学研究科, 助教 (00632093) [Withdrawn]
下山 敦史 大阪大学, 理学研究科, 助教 (90625055)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 中分子 / 糖鎖 / 免疫 / アジュバント / 複合化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖鎖は、感染、炎症、生体防御、がんなどの重要な生命現象に関与するが、構造が複雑でかつ多くの場合不均一であるために、分子構造に基づいた生物機能解明が大きな研究課題である。また近年、糖鎖は医薬品のターゲットとして重要視されているが、合成による量的供給が困難であるため、糖鎖医薬はほとんど実現されていない。申請者はこれまで、糖鎖・複合糖質の合成と機能に関する研究で世界をリードしてきた。本研究においては、反応集積化を利用して、糖鎖・複合糖質の高効率合成法を開発し、量的供給手法を確立する。また、申請者らは、合成糖鎖・複合糖質を用いて、それらが免疫アジュバント機能やがんターゲティング能を有することを見出している。そこで本研究では、抗がん剤やワクチンを、糖鎖あるいは複合糖質と複合化することで、機能集積型中分子を創製する。さらには、反応集積技術と機能集積技術を統合することにより、高次生物機能分子の効率的大量合成手法を確立し、糖鎖医薬の実現を目指す。
本年度は次の2項目に関して，以下の実績を上げた．
(1)アジュバント複合化ワクチンを用いた効率的がんワクチン療法の検討：リピドA誘導体免疫アジュバントの問題点（炎症惹起作用）の克服が見込まれる共生菌由来リピドAに着目し、共生菌由来リピドAの単離・構造決定の後，これを合成した．また，α-Gal三糖などを新規アジュバントとして創製し、がんワクチンとの複合化技術を確立し，その有効性を確かめた．
(2)N-グリカンのライブラリ合成と時空間制御型ターゲティング分子の開発：N-グリカンのライブラリ合成を行った。コアフコース含有N-グリカンおよびバイセクティンググルコサミン含有N-グリカンの合成を達成した．さらに合成糖鎖を認識するレクチンとの相互作用解析を行った．加えて，コアフコース含有N-グリカンを認識レクチン候補を発見し，相互作用解析を行った．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
生体の糖鎖は多様性に富み，細胞種に特徴的な糖鎖環境を形成し、「細胞の顔」とも呼ばれ、感染、炎症、生体防御、がんなど様々な生命現象と関与する。動物は、一方で細菌に特有の糖鎖構造（自然免疫リガンド）を認識して、生体防御を行う。また、インフルエンザをはじめとする多くのウイルスや細菌は細胞表面に存在する糖鎖構造を認識して感染する。このように糖鎖は、自己・非自己の認識において極めて重要な役割を担う。また、糖鎖は、約60%のタンパク質に付加され、タンパク質の機能を制御するほか、糖鎖認識タンパク質（レクチン）との相互作用や糖鎖間相互作用を介して、複雑な生体分子ネットワーク構造を形成し、生体の恒常性維持においても重要である。このような背景から、糖鎖は魅力的な医薬品のターゲットとして注目されているが、その複雑な構造から、大量スケールでの合成が困難であり、糖鎖医薬はほとんど実現されていない。本研究においては、反応集積化により糖鎖の効率的合成法を確立し、同時に糖鎖の機能解析と利用を検討することで、糖鎖医薬実現への扉を開く。
新規アジュバント開発に関しては，温和で副作用を起こさないことが期待できるアジュバントを発見し，その合成を達成した．本研究で開発したリピドAアジュバントは,生体内共生菌由来成分であることから、安全なアジュバントとして有望である．また，これまでにアジュバント作用を見出していたα-Galのデンドリマーを合成することで，そのアジュバント効果が格段に高くなることを見出した．さらにこのアジュバントとワクチンの複合体の合成も達成した．
一方で，N-グリカンライブラリーの合成においても研究が順調に進展している．コアフコース含有N-グリカンとバイセクティンググルコサミン含有N-グリカンの効率合成を達成した．ここで確立した合成法は汎用性が高く，さまざまなN-グリカンの効率的合成の筋道が立った，
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究を踏まえて，以下の3項目に関してより一層研究を発展させる．
(1)アジュバント複合化ワクチンを用いた効率的がんワクチン療法の検討：これまでに，アジュバントとして機能する自然免疫リガンドPam3SCK4とがんワクチンを複合化することでワクチンに対する抗体の産生を強く誘導できることを見出している．これは，がんワクチン-アジュバント複合体において、体内や標的免疫細胞におけるワクチンとアジュバントの局在が完全に一致するため、抗原提示能や免疫細胞活性化が向上したためであると考えられる。本年度以降は，これまでに見出した安全なアジュバントとしての機能が期待できるリピドAとがんワクチンとの複合化技術を確立する。加えて，α-galアジュバントに関しても様々なワクチンとの複合化を行い，臨床応用を目指して研究を進める．
(2)N-グリカンのライブラリ合成とその利用：N-グリカンのライブラリ合成を行う。本年度はガラクトースやシアル酸を持つ糖鎖の合成を行う．これらはガレクチンやシグレックなどのレクチンとの相互作用を介して，がんや望む臓器をターゲティングすることのできる分子として期待できる．加えて，本年度に見出したコアフコース認識レクチン候補とコアフコース含有用差の相互作用を解析し，コアフコース含有糖鎖の免疫制御分子としての利用，ターゲティング分子としての利用の可能性を探る．
(3)革新的放射線内容療法の開発：放射性核種とターゲティング分子を複合化した抗がん医薬を創製し、それらを用いることによりがんの新規治療法として注目されている放射線内用療法の開発に結びつける。ここで，放射性核種として，α線放出核種を用いる．α線は強い線エネルギーを持つことから極めて高い効果が期待できる．なお，実際に，α線がベータ線に比べて格段に高い細胞障害活性を持つことを確認している．
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[Journal Article] Flow Dehydration and Hydrogenation of Allylic Alcohols: Application to the Waste-Free Synthesis of Pristane.2017
Author(s)
Furuta, A., Hirobe, H., Fukuyama, T., Ryu, I., Manabe, Y., Fukase, K.
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Journal Title
Eur. J. Org. Chem.
Volume: 2017
Pages: 1365-1368
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Employing BINOL-phosphoroselenoyl chloride for selective inositol phosphorylation and chemical synthesis of glycosyl inositol phospholipid from Entamoeba histolytica.2017
Author(s)
Aiba, T., Suehara, S., Choy, SL., Maekawa, Y., Lotter, H., Murai, T., Inuki, S., Fukase, K., Fujimoto, Y.
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Journal Title
Chem. Eur. J.
Volume: 23
Pages: 8304-8308
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Product Selectivity of Esterification of L-Aspartic Acid and L-Glutamic Acid Using Chlorotrimethylsilane.2017
Author(s)
Takaishi, T., Izumi, M., Ota, R., Inoue, C., Kiyota, H., Fukase, K.
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Journal Title
Natural Product Commun.
Volume: 12
Pages: 247-249
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development of alpha1,6-fucosyltransferase inhibitors through the diversity-oriented syntheses of GDP-fucose mimics using the coupling between alkyne and sulfonyl azide.2017
Author(s)
Manabe, Y., Kasahara, S., Takakura, Y., Yang, X., Takamatsu, S., Kamada Y., Miyoshi, M., Yoshidome, D., Fukasea, K.
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Discovery of a Novel Scaffold as an Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) Inhibitor Based on the Pyrrolopiperazinone Alkaloid, Longamide B.2016
Author(s)
Shiokawa, Z., Kashiwabara, E., Yoshidome, D., Fukase, K., Inuki, S., Fujimoto, Y.
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Journal Title
ChemMedChem
Volume: 11
Pages: 2682-2689
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Isolated Polar Amino Acid Residues Modulate Lipid Binding in the Large Hydrophobic Cavity of CD1d.2016
Author(s)
Inuki, S., Aiba, T., Hirata, N., Ichihara, O., Yoshidome, D., Kita, S., Maenaka, K., Fukase, K., Fujimoto, Y.
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Journal Title
ACS Chem. Biol.
Volume: 11
Pages: 3132-3139
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] One-Pot Evolution of Ageladine A through a Bio-Inspired Cascade towards Selective Modulators of Neuronal Differentiation.2016
Author(s)
Iwata, T., Otsuka, S., Tsubokura, K., Kurbangalieva, A., Arai, D., Fukase, K., Nakao, Y., Tanaka, K.
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Journal Title
Chem. Eur. J.
Volume: 22
Pages: 14707-14716
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Characterization of a Novel d-Glycero-d-talo-oct-2-ulosonic acid-substituted Lipid A Moiety in the Lipopolysaccharide Produced by the Acetic Acid Bacterium Acetobacter pasteurianus NBRC 3283.2016
Author(s)
Hashimoto, M., Ozono, M., Furuyashiki, M., Baba, R., Hashiguchi, S., Suda, Y., Fukase, K., Fujimoto, Y.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 291
Pages: 21184-21194
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Regioselective phosphorylation of myo-inositol with BINOL-derived phosphoramidites and its application for protozoan lysophosphatidylinositol.2016
Author(s)
Aiba, T., Sato, M., Umegaki, D., Iwasaki, T., Kambe, N., Fukase, K., Fujimoto, Y.
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Journal Title
Org. Biomol. Chem.
Volume: 14
Pages: 6672-6675
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Chemical syntheses of N-glycans2017
Author(s)
Yoshiyuki Manabe, Koichi Fukase
Organizer
Academia Sinica & Osaka University Bilateral Workshop
Place of Presentation
Taipei, Taiwan
Year and Date
2017-03-24 – 2017-03-24
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Concerted Mechanism of TLR4/MD-2 Modulators2016
Author(s)
Keisuke Mizote, Atsushi Shimoyama, Yoshifumi Matsuura, Mayu Fujii, Kazuya Kabayama, Jin-ichi Inokuchi, Koichi Fukase
Organizer
4th Asian Chemical Biology Conference (ACBC4)
Place of Presentation
Kaohsiung，Taiwan
Year and Date
2016-11-28 – 2016-12-01
Int'l Joint Research
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[Presentation] Reaction-based sensor for oxidative stress markers2016
Author(s)
Masayuki Takamatsu, Koichi Fukase, Ritsuko Oka, Shinobu Kitazume, Naoyuki Taniguchi, Katsunori Tanaka
Organizer
3rd RIKEN-KFU workshop: From international joint chemistry laboratory to new stage of interdisciplinary research
Place of Presentation
Kazan, Russia
Year and Date
2016-09-21 – 2016-09-24
Int'l Joint Research
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[Presentation] Chemical synthesis and immunomodulatory activity of inositol phospholipid from Entamoeba histolytica2016
Author(s)
Toshihiko Aiba, Shou Nakagawa, Sae Suehara, Hannah Bernin, Hanna Lotter, Shinji Tanaka, Masato Kitamura, Toshiaki Murai, Shinsuke Inuki, Koichi Fukase, Yukari Fujimoto
Organizer
第二回野依フォーラム若手育成塾研究発表会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
2016-07-21 – 2016-07-22
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