2018 Fiscal Year Annual Research Report
高次細胞機能制御を可能とする非天然型アミノ酸含有環状ペプチド中分子の創製
| Project Area | Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis. |
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| Project/Area Number |
15H05837
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
土井 隆行 東北大学, 薬学研究科, 教授 (90212076)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 中分子 / 環状ペプチド / 非天然型アミノ酸 / フロー合成 / 反応集積化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）デストラキシンEの２つのNHアミドをそれぞれNMeアミドに変換した類縁体、および２つのNMeアミドをそれぞれNHアミドに変換した類縁体をすべて合成した。この際、これまで行なっていた位置でのマクロラクトン化が進行しないことがわかった。そこで、分子内の水素結合をとることにより環化反応が進行しやすくなる位置を考慮して、それぞれの環化前駆体を設計することにより、マクロラクタム化により望む類縁体が合成できることを見出した。得られた化合物の生物活性を評価し、立体配座を比較することで、活性発現に必要な三次元構造を明らかにした。
（２）テイクソバクチンの構成アミノ酸である、L-allo-エンドラシジジン(End)とそのジアステレオマー(L-End)を合成し分ける不斉合成法を開発した。これによりテイクソバクチンの活性発現に重要と報告されているL-allo-End 部位のジアステレオマーの合成も可能になり、構造活性相関に興味がもたれる。
（３）テイクソバクチンの大環状部分の合成を達成した。マクロラクトン化による環化という新たな手法を確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
環状ペプチドのNHアミドとNMeアミド体それぞれの合成に適した環化位置があるという知見を得た。それらの活性評価の結果から、分子内の水素結合が立体配座の固定化に重要な役割を果たしており、活性発現に必要な三次元構造を構築できることがわかった。また、環状グアニジノ基を有するデプシペプチドのマクロラクトン化が可能であるという、新たな知見を見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
天然環状デプシペプチドについて、さらに立体配座を固定化できる官能基を導入し、生物活性と物性における効果と三次元構造情報の関連情報を収集する。有効なものについては、それをステープルする部位として用いた、新規人工環状ペプチドライブラリーの設計、合成を進める。テイクソバクチンとその類縁体の全合成を進める。
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