2017 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Middle molecular strategy: Creation of higher bio-functional molecules by integrated synthesis. |
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| Project/Area Number |
15H05846
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大嶋 孝志 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10313123)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 環境調和型触媒反応 / 空間的集積化 / マイクロフロー合成 / 中分子化合物 / 生体共役反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アンメット・メディカル・ニーズに応える新薬のリードとして中分子化合物が非常に期待されているが、これまで供給の困難さから医薬品としての中分子の使用は極めて限定的であった。そこで、中分子機能性化合物の大量供給法を開発するために、（１）環境調和型触媒反応の空間的集積化（マイクロフロー合成）と、（２）化学選択性の触媒制御法を基盤とする中分子化合物（ハイブリッド医薬品）の直接合成法の開発を行い、最終的にそれらを融合することで（３）中分子化合物の実用的生産法を開発することを目的として研究を行っている。
平成２９年度は、研究実施計画にのっとり、引き続き多官能基含有化合物の効率的な合成を可能とする新規触媒反応の開発、多官能基含有化合物を基質に用いた化学選択的な触媒反応の開発、担持型触媒の開発とマイクロフロー合成システムへの展開を行った。
その結果、カルボン酸等価体であるアシルピラゾールを基質に用いたα位の直接的触媒的酸化反応（水酸基の導入）と医薬品や天然物などのLate-Stage官能基化反応への応用、ボロン酸触媒による３成分連結反応によるα-Sulfanyl-Substituted Indole-3-acetic Acidsの合成法の開発、弱酸性条件で進行するベンジリック位チオール化反応の開発と生体共役反応への応用、チオノエステルの特徴的な反応性を利用した鉄触媒による[3+2]環化付加反応の開発と硫黄原子を含む複素環であるテトラヒドロチオフェンの新規合成法の開発などに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
・先に、カルボン酸等価体であるアシルピラゾールを基質に用いたα位アミノ化反応の開発に成功していたが、その反応機構解析の過程で、TEMPOを用いることでα位酸化反応が進行することを見出し、様々なαヒドロキシカルボン酸を合成することに成功した。本触媒反応の基質一般性は高く、高度に官能基化された天然物や医薬品を基質に用いることが可能で、それらのLate-Stage官能基化反応に応用することができた。
・新たな医薬リードとして期待されるα-Sulfanyl-Substituted Indole-3-acetic Acidsの新規合成法の開発に成功した。電子吸引性基を有するボロン酸触媒存在下、インドール、チオール、そしてグリオキシル酸の酸成分連結反応が一挙に進行し、目的物を講習率で得ることができた。
・タンパク質などの生体由来の分子と合成分子を結びつける手法に生体共役反応があり、タンパク質中に含まれるチオール基を反応点とする反応が医薬などの分野において幅広く用いられてきたものの、これまでに開発されてきた反応は適用可能な水素イオン濃度指数（pH）に制限があり、pHによってはチオール基の空気酸化、チオールの付加物からのチオール基の脱離が起こるなど問題点があった。今回我々はベンジリック型水酸基に着目し、チオール基の空気酸化が起こらない弱酸性条件の下で生体共役反応を開発することに成功した。本反応剤は弱酸性条件でチオールとのみ特異的に反応し、実際に様々なタンパク質のチオール基の修飾に適用可能であり、タンパク質への機能性分子の導入にも成功した。
・容易に合成可能なチオノエステルが特異な性質を示すことに着目し、硫黄原子を含む複素環であるテトラヒドロチオフェンの新規合成手法の開発に成功した。
以上の研究成果より、本研究課題は「当初の計画以上に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２９年度までに行った研究を元に、平成３０年度は、さらに領域内の共同研究を推し進め、生物活性天然物、ペプチド、糖、核酸などの多官能基含有化合物を基質に用いて触媒開発の検討を行う。特に、上述の生体共役反応などは、タンパク同士の結合反応に利用できるため、次世代の医薬品として注目される中分子や抗体－薬物複合体や生命現象を理解するためのツール分子の作製に本反応が用いられることが期待され、共同研究などを通じてタンパクのラベル化や機能化などの様々な応用研究に展開していきたいと考えている。
また、固体触媒の触媒カートリッジ化によるフロー合成への展開を、領域内共同研究として進めており、すでにいくつかの触媒が目的とする反応に優れた触媒活性を示すことを見出しており、高付加価値バイオロジカルツールなどの中分子のフロー合成による実用生産法の開発検討を行っていきたいと考えている。
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