2016 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Discovery of the logic that establishes the 3D structure of organisms |
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| Project/Area Number |
15H05857
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
秋山 正和 北海道大学, 電子科学研究所, 助教 (10583908)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 形態形成 / 集団細胞遊走 / 細胞極性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は，ゼブラフィッシュの体節形成や細胞性粘菌の子実体形成における組織伸長プロセスでしばしば確認される，細胞群の回転現象に関して数理的に取り組んだ．またショウジョウバエの消化管では，個々の細胞における捻れの解消が消化管全体を回転させるという仮説を検証した．
三次元空間内の細胞群の運動では，複雑な細胞の配置替えや変形を伴うため，観察を行うことも非常に難しい．それゆえに数理的なアプローチから三次元の形態形成の仕組みを理解するための理論的な枠組みを構築することは喫緊の課題である．本研究の最大のねらいは，集団細胞遊走および細胞の筒状組織の回転現象の本質を数理モデリングによって抽出し，生命現象における細胞の運動メカニズムを解き明かすことである．
集団細胞遊走に関しては，研究の第一段階として，二次元平面上において観察される細胞性粘菌やMadin-Darby canine kidney(MDCK)細胞などが起こす回転現象に注目した．細胞群は凝集や解離を行うため，それらを容易に扱うことができる自己駆動粒子を用いた数理モデリングを行い，回転運動を含む運動モードが摂動に対してロバストに起こる要因を探求した． そして，細胞極性に着目した細胞群の運動モデルを構築した．モデルから，細胞群の回転や反転回転などの特徴的な運動を再現するこができた．研究成果は国内外の主要な学会・研究集会などで発表された．
消化管の捻転現象に関しては，細胞を多面体として見做す三次元バーテックスダイナミクスモデルと呼ばれる手法を用いて筒状組織が回転する要因を探求した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
集団細胞遊走に関しては，１：個々の細胞の移動要因が前後軸方向の細胞極性であること．２：細胞には接着力があること．３：細胞極性は揃うこと．等が知られていることから，細胞極性に基づいた数理モデリングを展開した．提案モデルには，(i) 細胞極性の方向の駆動力，(ii) 細胞間接着，(iii) 細胞極性の共有，(iv) 運動方向の極性獲得，(v) 濃度勾配の高い方向の極性獲得の5つの効果と細胞性粘菌の走電性に基づいた駆動力の大きさに対する移動速度の大きさの非線形応答を導入した．数値計算結果から，効果(i)，(ii)，(iii)は細胞群が並進運動を行う要因であり，効果(iv)は回転運動のトリガーであることが観察された．さらに，効果(v)によって誘発される凝集効果が回転運動をロバストに引き起こす要因であることが確認された．また，非線形応答の導入によって回転方向が切り替わる運動モードが観察された．生物の形態形成で観察される回転運動は一方向であることから，この運動は生物学的なものと無関係である可能性があったが，提案モデルから得られたパラメータの相図をヒントにして，食道がん細胞を用いたin vitroの実験を行ったところ，回転が反転する現象が観察されたことから，提案モデルは集団細胞遊走を記述する上で標準的な枠組みであることが確認できた．腸管の捻転現象に関しては，三次元バーテックスダイナミクスモデルを用いて筒状組織を表現し，細胞の形状を維持する効果（多面体の体積や辺を保つ効果）を制御した数値シミュレーションによって，組織が回転を引き起こす要因を示唆することができた．
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| Strategy for Future Research Activity |
二次元平面上を遊走する細胞群に着目した提案モデルでは，細胞群を凝集させる効果が回転を引き起こすことが示唆されたが，実際の集団細胞遊走を理解するためには，三次元空間内で細胞の動きを表現する数理モデルを考えることが大きな課題である．既に，予備的な検証により，我々のモデルを３次元の問題に適用することは可能であることがわかっているが，単に拡張するのでは無い形で発展させていくべきである．また提案モデルでは，細胞と基質の間の相互作用を無視しているが，細胞は基質上を遊走することから，細胞基質間接着を導入した数理モデルの構築も課題である．このため，基質の物理的な性質を表現する枠組みを構築しなければならない．実際の形態形成で観察される現象を解明するためにも，実験系の研究者と協力しながら研究を展開する予定である．
腸管の捻転現象については，数理モデルから示唆された要因が実際のショウジョウバエで観察されるものかを確認する予定である．既に，個々の細胞の捻れを定量的に評価する手法を構築したが，この手法が実際の細胞のデータに対して，有効性があるかを検討する必要がある．また，数理モデルで得られたデータと実際の観察結果を定量的に比較することで，個々の細胞がどのように捻転を起こしているかに関してアプローチする計画である．
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