2017 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Non-linear Neuro-oscillology: Towards Integrative Understanding of Human Nature |
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15H05872
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳川 右千夫 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90202366)
江川 潔 北海道大学, 医学研究院, 助教 (40450829)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | GABA / Cl- / Ca2+振動 / γ振動 / てんかん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．脳波周波数成分におけるGABAシナプス関与の解析：GABA細胞減少、GABAシナプス細胞外糖鎖減少モデルにおけるGABA作動性シナプス後電流を解析し、GABAシナプス機能のモーダルシフトを明らかにした。脳波ではγ領域の周波数が特異的に減少しており、社会行動・プレパルス抑制試験など発達障害性精神疾患フェノタイプとの関連が示唆され、ネットワーク病態と考えられた。
２．神経細胞間同期現象に関わるアストロサイトの検討：てんかんモデル動物のGABAシナプスへのアストロサイトの関与を検討した。慢性てんかんモデルではアストロサイトにGABAが発現することを発見した。
３．細胞外タウリンと[Ca2＋]i振動、膜電位振動のモデル化による検討：[Ca2＋]iの振動と新生ニューロン移動には関連があるので、細胞外タウリンと[Ca2＋]i、および膜電流の振動との関係に着目した。トランスファーエントロピー解析等により、相互の因果関係を証明できるか検討した。（B02連係）。
４．ネットワーク病態における遺伝子変異モデルの検討：難治てんかん症例で発見されたKv2.1突然変異体では、むしろ神経連続発火活動を抑制するにもかかわらずネットワーク同期など発振現象へのモーダルシフトを誘起することを発見した。その機序について、数理的神経回路モデルでの検証に着手した（B02班連携）。
５．Cl-ホメオダイナミクス関連分子の細胞発振・集団発振への関与の検討：Cl-ホメオダイナミクスに直接及び間接的に関与するtaurine transporter-KOマウスとWNK3-KOの細胞発振現象から集団発振現象への移行への影響をパッチクランプ法で解析した。細胞膜特性と興奮性／抑制性シナプス後電流のバランスにおいて易興奮性を示し、細胞発振から集団発振へのモーダルシフトに関与する可能性のある分子であることを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳波周波数成分におけるGABAシナプス関与の解析、ネットワーク病態における遺伝子変異モデルの検討、Cl-ホメオダイナミクス関連分子の細胞発振・集団発振への関与の検討は交付申請書に記載した「研究の目的」どおりに達成した。しかし、神経細胞間同期現象に関わるアストロサイトの検討では当初予定になかったアストロサイトのGABA含有に対象が変わった。また、細胞外タウリンと[Ca2＋]i振動、膜電位振動のモデル化はB02班との連携であるが、相談の上Kv2.1突然変異体によるネットワーク同期の数理的神経回路モデルでの検証を先行させることとなった。以上から全体としては、おおむね順調に進展していると自己評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
脳波や行動の異常を示したGAD67ヘテロの母体ストレスモデルのGABA作動性自発性／誘発性シナプス後電流を解析し、そのモーダルシフトを明らかにし、論文発表する。taurine transporter-KOと WNK3-KOマウスのシナプス電流をパッチクランプ法で解析し、興奮性／抑制性シナプス後電流のバランスをさらに解析・評価し、論文発表する。Angeleman症候群モデルマウスにおける発振現象のキー分子としてのKCC2の発現変化を海馬と小脳で解析する。KCC2のリン酸化部位変異マウスにおけるてんかん原性の評価とCl-ホメオダイナミクスについて解析する。
電位依存性カリウムチャネルKv2.1突然変異体では、むしろ神経連続発火活動を抑制するにもかかわらずネットワーク同期など発振現象へのモーダルシフトを誘起する。その機序について、これまで数理的神経回路モデル（B02班 北野勝則）で示唆された仮説に基づく実証実験を細胞レベルで電気生理学的に行ない、数理モデルの妥当性を検討する。
大脳皮質スライスに30分間の284 mTないし110-190 mT静磁場刺激を行い（C02班 美馬達哉）、電気生理学的細胞膜特性やシナプス電流に与える影響を解析する。生体の頭蓋経由でも同程度の静磁場刺激を行い脳波周波数の変化を検討する。
難治てんかん症例で発見された変異遺伝子のモデル動物を用いてwideband EEGを記録し（A03班 池田昭夫）、ヒト患者脳波同様のDC電位を再現できた場合、gliotoxinを用いてグリア由来の証明を試みる。また、てんかんモデルでGABAシナプスのアストロサイトの関与を検討し、そのClホメオスタシスの評価系を作製する。
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Research Products
(31 results)
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[Journal Article] Biallelic Variants in CNPY3 , Encoding an Endoplasmic Reticulum Chaperone, Cause Early-Onset Epileptic Encephalopathy2018
Author(s)
Mutoh H, Kato M, Akita T, Shibata T, Wakamoto H, Ikeda H, Kitaura H, Aoto K, Nakashima M, Wang T, Ohba C, Miyatake S, Miyake N, Kakita A, Miyake K, Fukuda A, Matsumoto N, Saitsu H.
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Journal Title
The American Journal of Human Genetics
Volume: 102
Pages: 321-329
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] De novo variants in CAMK2A and CAMK2B cause neurodevelopmental disorders2018
Author(s)
Akita T, Aoto K, Kato M, Shiina M, Mutoh H, Nakashima M, Kuki I, Okazaki S, Magara S, Shiihara T, Yokochi K, Aiba K, Tohyama J, Ohba C, Miyatake S, Miyake N, Ogata K, Fukuda A, Matsumoto N, Saitsu H.
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Journal Title
Annals of Clinical and Translational Neurology
Volume: 5
Pages: 280-296
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Regulation of inwardly rectifying potassium current by WNK3 kinase in layer V pyramidal neurons of the mouse prefrontal cortex.2017
Author(s)
Sinha Adya, S., Hosoi, Y., Sohara, E., Mutoh, H., Akita, T., Uchida, S., Fukuda, A.
Organizer
The 17th Hamamatsu-Kyungpook Joint Medical Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] Prenatal stress on Gad1-heterozygotes perturbs GABAergic neurogenesis, GABAergic synapse formation and behavioral phenotypes.2017
Author(s)
Fukuda, A. Wang, T., Sinha Adya, S., Yanagawa, Y., Kawai, T. and Hata, K.
Organizer
Neuroscience 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] Constitutive phosphomimetic inhibition of KCC2 at Thr906/Thr1007 causes GABA-dependent network excitability, seizure, and early postnatal death.2017
Author(s)
Watanabe, M., Duan, J., Mansuri, M., Zhang, J., Fukuda, A. and Kahle, K.T.
Organizer
Neuroscience 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] Regulation of inwardly rectifying potassium current by WNK3 kinase in layer V pyramidal neurons of the mouse prefrontal cortex.2017
Author(s)
Sinha Adya, S., Hosoi, Y., Sohara, E., Mutoh, H., Akita, T., Uchida, S. and Fukuda, A.
Organizer
第64回中部日本生理学会
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[Presentation] Taurine depletion reduces postsynaptic GABAA receptors in layer 2/3 pyramidal neurons of the somatosensory cortex.2017
Author(s)
Hosoi, Y., Akita, T., Watanabe, M., Mutoh, H., Miyajima, H. and Fukuda, A.
Organizer
XXIII World Congress of Neurology（WCN2017）
Int'l Joint Research
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[Presentation] Regulation of inwardly rectifying potassium current by WNK3 kinase in layer V pyramidal neurons of the mouse prefrontal cortex.2017
Author(s)
Sinha Adya, S., Hosoi,Y., Sohara, E., Mutoh, H., Akita, T., Uchida, S. and Fukuda, A.
Organizer
第40回日本神経科学大会
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[Presentation] Prenatal stress on Gad1-heterozygotes selectively perturbs parvalbumin (PV)-positive GABAergic neurogenesis, GABA synapses and social interaction behavior.2017
Author(s)
Wang, T., Sinha Adya, S., Yanagawa, Y., Kawai, T., Hata, K. and Fukuda, A.
Organizer
IBNS 26th Annual Meeting
Int'l Joint Research
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