リポクオリティを認識する受容体分子機構

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Quality of lipids in biological systems
• Project/Area Number: 15H05904
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 横溝 岳彦 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60302840)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 雄一 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90153650)
• Project Period (FY): 2015-06-29 – 2020-03-31
• Keywords: 脂肪酸 / 免疫細胞 / 抗炎症性脂質

Outline of Annual Research Achievements

a)T細胞Th0/1/2/17分化と細胞膜脂質の組成変化：B6マウスの脾臓とリンパ節より細胞浮遊液を作製し、TER119、pan-NK、CD8α、CD11b、CD11c、B220、CD25抗体でdepletionを行い、CD4陽性細胞を単離した。これらをプレートに固相化した抗CD3抗体と抗CD28抗体で4日間刺激し、Th0分化を行った。同様に、既に確立されている培養条件・サイトカイン添加でTh1/2/17/Tregにも分化を行った。これらの細胞を溶解して脂質を抽出し、質量分析計を用いて細胞膜リン脂質、遊離脂肪酸などの脂質総合解析を行った。T細胞サブセットの間でリン脂質や中性脂質の脂肪酸長や不飽和度(リポクオリティ)に大きな違いが観察された。
b)全身麻酔薬プロポフォールの抗炎症作用の解析：古くから全身麻酔薬に抗炎症作用があることは以前より知られていたが、そのメカニズムは不明であった。Boston小児病院麻酔科のDr. Koichi Yukiとの国際共同研究で、全身麻酔薬であるプロポフォールが、5-リポキシゲナーゼに直接結合し、炎症性の脂質メディエーターであるロイコトリエン産生を抑制することを見いだした。さらに分子モデリングを行い、部位特異的変異導入実験をおこなってプロポフォールと相互作用する5-リポキシゲナーゼのアミノ酸を特定した(Okuno, Faseb J, 2017)。
合成展開としては、炎症に関連する生理活性の強い不飽和脂肪酸代謝産物のうち、レゾルビンD5、14, 21-ジヒドロキシ-DHA、12-HHT,12-HHD、12-HHTE、EPAの17,18-エポキシ体の合成法を開発した。1,2-ジオール系代謝産物の合成研究を手がけた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ほぼ申請書の平成28年度に記載した通りに研究が遂行できているため。

Strategy for Future Research Activity

申請書の平成29年度に記載した通りに研究を遂行する。特に、T細胞サブセット間のリポクオリティ変化をもたらすことが予想される、脂肪酸伸張酵素や不飽和化酵素の発現変化に注目した解析を行う。また、プロポフォール以外の全身麻酔薬が脂質代謝に与える影響についても研究を行う予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ハーバード大学/Boston小児病院/the University of Texas(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: ハーバード大学/Boston小児病院/the University of Texas
• [Journal Article] Inhibition of Leukotriene B4 Action Mitigates Intracerebral Hemorrhage-Associated Pathological Events in Mice (2017)
  • Author(s): Hijioka, M., Anan, J., Ishibashi, H., Kurauchi, Y., Hisatsune, A., Seki, T., Koga, T., Yokomizo, T., Shimizu, T. and Katsuki, H.
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther Volume: 360 Pages: 399-406
  • DOI: 10.1124/jpet.116.238824
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prolonged exposure to volatile anesthetic isoflurane worsens the outcome of polymicrobial abdominal sepsis (2017)
  • Author(s): Koutsogiannaki, S., Schaefers, M. M., Okuno, T., Ohba, M., Yokomizo, T., Priebe, G. P., DiNardo, J. A., Sulpicio, S. G. and Yuki, K.
  • Journal Title: Toxicol Sci Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfw261
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Intravenous anesthetic propofol binds to 5-lipoxygenase and attenuates leukotriene B4 production (2017)
  • Author(s): Okuno, T., Koutsogiannaki, S., Ohba, M., Chamberlain, M., Bu, W., Lin, F. Y., Eckenhoff, R. G., Yokomizo, T. and Yuki, K.
  • Journal Title: FASEB J Volume: 31 Pages: 1584-94
  • DOI: 10.1096/fj.201601095R
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 皮膚保護作用を有する脂質メディエーター12-HHT (2017)
  • Author(s): 石井由美子, 劉珉, 佐伯和子、横溝岳彦
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 67 Pages: 106-114
• [Journal Article] he leukotriene B4 receptor BLT2 protects barrier function via actin polymerization with phosphorylation of myosin phosphatase target subunit 1 in human keratinocytes (2016)
  • Author(s): Chiba, T., Nakahara, T., Hashimoto-Hachiya, A., Yokomizo, T., Uchi, H. and Furue, M.
  • Journal Title: Exp Dermatol Volume: 25 Pages: 532-6
  • DOI: 10.1111/exd.12976
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Modulation of leukotriene B4 receptor 1 signaling by receptor for advanced glycation end products (RAGE) (2016)
  • Author(s): Ichiki, T., Koga, T., Okuno, T., Saeki, K., Yamamoto, Y., Yamamoto, H., Sakaguchi, M. and Yokomizo, T.
  • Journal Title: FASEB J Volume: 30 Pages: 1811-22
  • DOI: 10.1096/fj.201500117
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Receptor for Advanced Glycation End Products Regulates Leukotriene B4 Receptor 1 Signaling (2016)
  • Author(s): Ichiki, T., Koga, T. and Yokomizo, T.
  • Journal Title: DNA Cell Biol Volume: 35 Pages: 747-750
  • DOI: 10.1089/dna.2016.3552
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] BLT1 signalling protects the liver against acetaminophen hepatotoxicity by preventing excessive accumulation of hepatic neutrophils (2016)
  • Author(s): Kojo, K., Ito, Y., Eshima, K., Nishizawa, N., Ohkubo, H., Yokomizo, T., Shimizu, T., Watanabe, M. and Majima, M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 29650
  • DOI: 10.1038/srep29650
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD10-Equipped Melanoma Cells Acquire Highly Potent Tumorigenic Activity: A Plausible Explanation of Their Significance for a Poor Prognosis (2016)
  • Author(s): Oba, J., Nakahara, T., Hashimoto-Hachiya, A., Liu, M., Abe, T., Hagihara, A., Yokomizo, T. and Furue, M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0149285
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0149285
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Leukotriene B4 receptor type 2 protects against pneumolysin-dependent acute lung injury (2016)
  • Author(s): Shigematsu, M., Koga, T., Ishimori, A., Saeki, K., Ishii, Y., Taketomi, Y., Ohba, M., Jo-Watanabe, A., Okuno, T., Harada, N., Harayama, T., Shindou, H., Li, J. D., Murakami, M., Hoka, S. and Yokomizo, T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 34560
  • DOI: 10.1038/srep34560
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Integrative genomic and proteomic analyses identifies glycerol-3-phosphate acyltransferase as a target of low-dose ionizing radiation in EBV infected-B cells (2016)
  • Author(s): Tabe, Y., Hatanaka, Y., Nakashiro, M., Sekihara, K., Yamamoto, S., Matsushita, H., Kazuno, S., Fujimura, T., Ikegami, T., Nakanaga, K., Matsumoto, H., Ueno, T., Aoki, J., Yokomizo, T., Konopleva, M., Andreeff, M., Miida, T., Iwabuchi, K. and Sasai, K.
  • Journal Title: Int J Radiat Biol Volume: 92 Pages: 24-34
  • DOI: 10.3109/09553002.2015.1106021
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A synthetic leukotriene B4 receptor type 2 agonist accelerates the cutaneous wound healing process in diabetic rats by indirect stimulation of fibroblasts and direct stimulation of keratinocytes (2016)
  • Author(s): Luo, L., Tanaka, R., Kanazawa, S., Lu, F., Hayashi, A., Yokomizo, T. and Mizuno, H.
  • Journal Title: J Diabetes Complications Volume: 31 Pages: 13-20
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2016.09.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 古くて新しい脂質メディエーター・12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸の生理作用 (2016)
  • Author(s): 横溝岳彦
  • Journal Title: 生体の科学 Volume: 67 Pages: 232-236
• [Journal Article] 微量サンプル中の微量脂質を定量化する驚異の質量分析技術 (2016)
  • Author(s): 横溝岳彦
  • Journal Title: LiSA Volume: 23 Pages: 1179-88
• [Journal Article] 「脂質マシナリー」研究 脂質メディエーターの最新の研究成果 (2016)
  • Author(s): 横溝岳彦
  • Journal Title: 腎臓内科・泌尿器科 Volume: 4 Pages: 610-17
• [Presentation] Protective roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 in acute lung injury (2017)
  • Author(s): Shigematsu, M, Koga, T, Saeki, K, Ohba, M, Okuno, T and Yokomizo, T
  • Organizer: Keystone Symposium, Lipidomics and Bioactive Lipids in Metabolism and Disease
  • Place of Presentation: Granlibakken Tahoe
  • Year and Date: 2017-02-26 – 2017-03-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 皮膚バリア機能を維持する生理活性脂質12-HHT (2016)
  • Author(s): 横溝岳彦
  • Organizer: 第9回セラミド研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-10-27 – 2016-10-28
  • Invited
• [Presentation] 上皮創傷治癒を促進する生理活性脂質の同定とその応用 (2016)
  • Author(s): 横溝岳彦
  • Organizer: 第1回Ocular Surface & Glaucoma Seminar
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-10-21 – 2016-10-21
  • Invited
• [Presentation] HMGB1及びLPSに誘導される炎症を抑制する新規低分子化合物の創製 (2016)
  • Author(s): 中島槙吾, 玉田賢弥, 佐藤聡, 吉森篤史, 市木貴子, 佐々木文之, 横溝岳彦、田沼靖一
  • Organizer: 第89回日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] RAGEはロイコトリエンB4第一受容体BLT1と機能的に相互作用する (2016)
  • Author(s): 市木貴子, 古賀友紹, 奥野利明, 佐伯和子, 阪口政清, 山本靖彦、横溝岳彦
  • Organizer: 第89回日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] N-アシルリン脂質代謝酵素ABHD4の生化学的解析および脂質解析 (2016)
  • Author(s): 李賢哲, ベンジャミン, クラヴァット、横溝岳彦
  • Organizer: 第89回日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] HMGB1/RAGE相互作用を阻害する新規低分子化合物の創製 (2016)
  • Author(s): 玉田賢弥, 中島槙吾, 佐藤聡, 吉森篤史, 市木貴子, 佐々木文之, 横溝岳彦, 鈴木雄祐, 渡邊伸央, 井上茂亮、田沼靖一
  • Organizer: 第89回日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] The roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 axis in skin (2016)
  • Author(s): Shigematsu, M, Koga, T, Saeki, K, Okuno, T and Yokomizo, T
  • Organizer: 57th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • Place of Presentation: Chamonix-Mont-Blanc, France
  • Year and Date: 2016-09-04 – 2016-09-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ロイコトリエン受容体と皮膚機能 (2016)
  • Author(s): 横溝岳彦
  • Organizer: 第31回日本乾癬学会 教育講演
  • Place of Presentation: 宇都宮
  • Year and Date: 2016-09-02 – 2016-09-02
  • Invited
• [Presentation] 12-hydroxyheptadecatrienoic acid (12-HHT) as a novel lipid mediator (2016)
  • Author(s): Yokomizo, T, Y, Ishii, Shimegatsu, M, Saeki, K and Okuno, T
  • Organizer: 第58回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 秋田
  • Year and Date: 2016-06-09 – 2016-06-10
• [Presentation] 持久的運動トレーニングおよび高脂肪食餌負荷が骨格筋のリン脂質分子種濃度に及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 川西範明, 高木香奈, 李賢哲, 奥野, 利明, 横溝岳彦、町田修一
  • Organizer: 第58回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 秋田
  • Year and Date: 2016-06-09 – 2016-06-10
• [Presentation] A synthetic BLT2 agonist accelerates impaired wound healing by enhancing keratinocyte migration and fibroblast proliferation in diabetic rat (2016)
  • Author(s): Luo, L, Tanaka, R, Lu, F, Kanazawa, S, Yokomizo, T and Mizuno, H
  • Organizer: Joint meeting of American association of plastic surgeons and plastic surgery research council
  • Place of Presentation: New York
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Roles of leukotriene B4 receptor type 2 on skin barrier function and wound healing (2016)
  • Author(s): Yokomizo, T
  • Organizer: 2016 Korea-Japan Bioactive Lipid Joint Symposium
  • Place of Presentation: Jeju, Korea
  • Year and Date: 2016-05-11 – 2016-05-13
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Receptor for advanced glycation endproducts modulates leukotriene B4 receptor 1 signaling (2016)
  • Author(s): Ichiki, T, Koga, T, Okuno, T, Saeki, K, Yamamoto, Y, Sakaguchi, M and Yokomizo, T
  • Organizer: ASBMB meeting
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2016-04-02 – 2016-04-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Generation of chimeric high-affinity monoclonal antibody for FLAG tag (2016)
  • Author(s): Ikeda, K, Sasaki, F, Ueno, A, Okuno, T, Koga, T and Yokomizo, T
  • Organizer: ASBMB meeting
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2016-04-02 – 2016-04-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] BLT2 receptor protects against lethal acute lung injury induced by a pneumococcal toxin pneumolysin (2016)
  • Author(s): Shigematsu, M, Koga, T, Saeki, K, Okuno, T and Yokomizo, T
  • Organizer: ASBMB meeting
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2016-04-02 – 2016-04-06
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 順天堂大学医学部生化学第一講座
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/
• [Remarks] 新学術領域リポクオリティホームページ
  • URL: https://sites.google.com/site/lipoqualityjpn/