2017 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of novel concept for cancer diagnostics and therapeutics based on the systematic comprehension of cellular context in cancer
| Project Area | Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding |
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| Project/Area Number |
15H05908
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 純 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (50568326)
谷本 幸介 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (60611613)
玄 泰行 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80596156)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | がん細胞文脈 / オミクス / がん特性 / 浸潤・転移 / システム生物学 / バイオマーカー / オートファジー / マイクロRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
個々で異なる癌細胞文脈のシステム的統合理解を図り、その情報に基づき癌診断と治療の最適化方法を確立するための研究を推進した。具体的には、上皮間葉転換(EMT)、癌転移・浸潤性、オートファジー変調など種々の悪性特性を検証することができる癌細胞株モデルを確立した。加えて独自保有の23癌種446癌細胞株を対象に細胞文脈の構成別分類化を進めた。さらに、モデル細胞株や収集された症例検体のオミクス解析データ、機能的スクリーニングデータ、ならびにネットワーク解析から、癌の細胞文脈システム変化プロファイルを明らかにした。その結果、卵巣癌（OVC）細胞株において、Gln合成酵素（GS）の発現低下、OVC臨床例の約14%にもGS発現低下を見出した。細胞外Glnの枯渇やGlnトランポーター阻害薬で処理することによりGS発現低下OVC株で顕著な細胞死誘導が惹起された。GS発現を指標にしたGln枯渇によるOVC治療法の可能性が示唆された。癌の浸潤・転移の分子機構の解明を進めている。癌抑制遺伝子の代表のTP53遺伝子変異は機能消失（LOF）と機能獲得（GOF）が知られている。大腸癌細胞株HCT116+/+（TP53 wild）とHCT116-/-（TP53 null）のペア細胞株を用いて、2588種のヒトmiRライブラリー機能的スクリーニングを端緒に、TP53 wild に比しTP53 nullで強い細胞増殖抑制効果を示すmiR-Xを選出した。miR-XはWNT/βカテニン、解糖系などの経路を制御しており、TP53変異をバイオマーカーとしたmiR抗癌核酸薬開発が期待できる。さらに、今年度新たにニワトリ胚を用いた、in vivoにおける癌転移解析システムを確立した。癌細胞や血管の可視化、観察期間の短縮化等が可能であり、癌転移に関連シグナルおよび分子の同定を一層進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2017年度の1年間で、当該研究で得られた研究成果は国際一流誌に10編の原著論文（うち責任著者論文7編）として発表され、さらに、新規の関連特許を1件が申請された。関連の研究成果は、５件のプレスリリース、７件の新聞・webニュース報道としても取り上げられ、研究成果の内容は国民や社会にも分かり易く広報することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
癌におけるオートファジー機能の変調は細胞増殖と細胞死誘導の両面性が知られている。さらに、蛋白非コードの機能性マイクロRNA は数百もの標的遺伝子を持つことから、同一分子でありながら「癌遺伝子」あるいは「癌抑制遺伝子」としての振る舞いが知られている。同一でありながら相反する機能は、癌細胞の種類（cell type）や細胞文脈（cellular context）に依存して発揮される。細胞文脈はDNA、RNA、タンパク質、代謝物、器官、骨格などの細胞の部品や装置から形成された多階層にわたる分子ネットワークから成り立っている。課題研究の期間の前半で得られた成果をもとに、今後の研究においては、種々の癌細胞株やモデル動物ならびに臨床サンプルのオミクス解析によって得られた多階層分子ネットワークデータに基づいて、個々で異なる癌細胞文脈のシステム的統合理解を図りその情報に基づき癌診断と治療の最適化方法を確立するための研究を推進し、癌精密医療に資する成果を上げる。
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