2019 Fiscal Year Annual Research Report
4D Chromosome structural information during differentiation
| Project Area | Chromosome Orchestration System |
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15H05976
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
白髭 克彦 東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (90273854)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永江 玄太 東京大学, 先端科学技術研究センター, 講師 (10587348)
岡田 由紀 東京大学, 定量生命科学研究所, 准教授 (60546430)
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| Project Period (FY) |
2015-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 染色体 / 希少疾患 / 染色体構造 / 染色体構築 / 転写制御 / 染色体動態 / エピゲノム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今までに、1) 発生、分化異常を示す二つのコヒーシン病関連疾患（コヒーシンローダーの変異によって引き起こされるCdLSと、転写制御因子Aff4の変異で引き起こされるCHOPs）についてのゲノムワイドな染色体構造解析、2)in vitroの転写系を用いたコヒーシンによる転写制御の実態解明、の２つに軸足をおいて研究を進めてきた。今年度は以下の進展があった。
今までに、CHOPsではAff4の変異により、Aff4蛋白の細胞内量が著しく増加することが知られていたが患者の示す諸症状がCdLSと共通している原因については不明であった。今回、患者由来の細胞を用いて、ChIP-seq解析を定量的に行ったところ、CHOPs患者細胞ではAFF4のクロマチン結合量の増加が認められ、さらに、コヒーシンローダーについてはCdLSと同様に結合が低下していることが判明した。さらに、CdLSとCHOPSの両患者細胞において、SE(Super Enhancer)においてMED1やエンハンサーのエピゲノムマークであるH3K27acのシグナルが低下していた。最近、CdLSの新たな原因遺伝子として報告されたBrd4についても、両患者細胞でSEへの結合が低下していることが明らかとなった。同様の結果は、NIPBL遺伝子に変異導入した293FTヒト培養細胞株においても得られており、逆に、BRD4のクロマチン結合阻害はコヒーシンローダーの結合に大きな変化をもたらさない。したがって、コヒーシンローダーはBrd4の上流で転写制御に寄与していることが示唆された。つまり、BRD4の結合低下とそれに伴う発生関連遺伝子群の発現変動が、コヒーシン病関連疾患の主要な原因であることが確認できた。
in vitroの解析からはコヒーシンがメディエーターによりリクルートされ、DSIF、NELF、TFIIEのリクルートに関与することが判明した。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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