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2016 Fiscal Year Annual Research Report

人工生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然物化学

Planned Research

Project AreaCreation of Complex Functional Molecules by Rational Redesign of Biosynthetic Machineries
Project/Area Number 16H06443
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

阿部 郁朗  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (40305496)

Project Period (FY) 2016-06-30 – 2021-03-31
Keywords生合成リデザイン / 合成生物学 / 生合成工学 / 天然物化学 / 生物分子科学
Outline of Annual Research Achievements

糸状菌由来メロテルペノイド等など、複雑骨格天然物の生合成をとりあげる。メロテルペノイドの生合成は、比較的短工程で複雑な分子骨格を構築する点が特徴的であり、これは多段階の劇的な骨格変換反応を触媒する多機能型酸化酵素等の存在によるところが大きい。本研究では、人為的な機能制御と分子多様性創出の格好の材料ともいえる、これら特異な反応を触媒する修飾酵素について、X線結晶構造解析などにより、酵素反応の立体構造基盤を解明し、さらに立体構造情報に基づき酵素機能を合理的な改変をめざした。
酵素の結晶構造解析と構造機能相関の解明。まず申請者の研究室でその生合成遺伝子クラスターを取得し、物質生産系の構築に成功した、Penicillium brasilianum由来パラヘルクオニンやAspergillus nidulans 由来オーシノールの生合成において、多段階の劇的な骨格変換反応を触媒し、その構造複雑化に決定的な役割を演じる、多機能型非ヘム鉄要求性ジオキシゲナーゼPrhAと AusEについて、X線結晶構造解析を行い、酵素反応の立体構造基盤を明らかにした。両酵素はアミノ酸レベルで互いに高い配列相同性(80%)を示すものの、共通の基質から全く異なった骨格変換反応を触媒することから、その構造機能相関に興味がもたれた。両酵素の基質特異性を精査、精密機能解析を行い、性状の違いを明らかにした。また、関連酵素との構造の比較、部位特異的変異等により活性部位を構成するアミノ酸残基を特定し、酵素の構造機能相関の解明に成功した。メロテルペノイド構造複雑化に重要な役割を演じる他の一連の酸素添加酵素、修飾酵素等についても、同様に、酵素の精密機能解析と結晶構造解析を進めている。
その他、糸状菌由来セスタテルペン、放線菌由来ポリエン、インドールアルカロイドなど複雑骨格天然物の生合成マシナリーの構造機能解析、生合成リデザインにも成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ほぼ計画通りに研究成果を挙げることができている。

Strategy for Future Research Activity

昨年度に引き続き、酵素の結晶構造解析と構造機能相関の解明に取り組む。まず申請者の研究室でその生合成遺伝子クラスターを取得し、物質生産系の構築に成功した、Penicillium brasilianum由来パラヘルクオニンやAspergillus nidulans 由来オーシノールの生合成において、多段階の劇的な骨格変換反応を触媒し、その構造複雑化に決定的な役割を演じる、多機能型非ヘム鉄要求性ジオキシゲナーゼPrhAと AusEについて、X線結晶構造解析を行い、酵素反応の立体構造基盤を明らかにする。メロテルペノイド構造複雑化に重要な役割を演じる他の一連の酸素添加酵素、修飾酵素等についても、同様に、酵素の精密機能解析と結晶構造解析を進め、酵素反応の立体構造基盤を明らかにする。
その他、糸状菌由来セスタテルペン、放線菌由来ポリエン、インドールアルカロイドなど複雑骨格天然物の生合成マシナリーの構造機能解析を勧める。これら新奇な反応を触媒する酵素(生体触媒)の立体構造基盤の解明は、有機化学的にもきわめて興味深く、新たな触媒概念の確立、生体触媒の創製などにも道を拓く。

  • Research Products

    (18 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results,  Acknowledgement Compliant: 10 results,  Open Access: 3 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 7 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Characterization of giant modular PKSs provides insight into genetic mechanism for structural diversification of aminopolyol polyketides2017

    • Author(s)
      Zhang, L., Hashimoto, T., Qin, B., Hashimoto, J., Kozone, I., Kawahara, T., Okada, M., Awakawa, T., Ito, T., Asakawa, Y., Ueki, M., Takahashi, S., Osada, H., Wakimoto, T., Ikeda, H., Shin-ya, K., Abe, I.
    • Journal Title

      Angew. Chem. Int. Ed.

      Volume: 56 Pages: 1740-1745

    • DOI

      10.1002/anie.201611371

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Discovery of key dioxygenases that diverged the paraherquonin and acetoxydehydroaustin pathways in Penicillium brasilianum2016

    • Author(s)
      Matsuda, Y., Iwabuchi,T., Fujimoto, T., Awakawa,T., Nakashima, Y., Mori, T., Zhang, H., Hayashi, F., Abe, I.
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 138 Pages: 12671-12677

    • DOI

      10.1021/jacs.6b08424

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Genome-based discovery of an unprecedented cyclization mode in fungal sesterterpenoids biosynthesis2016

    • Author(s)
      Okada, M., Matsuda, Y., Mitsuhashi, T., Hoshino, S., Mori, T., Nakagawa, K., Quan, Z., Qin, B., Zhang, H., Hayashi, F., Kawaide, H., Abe, I.
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 138 Pages: 10011-10018

    • DOI

      10.1021/jacs.6b05799

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Astellifadiene, a unique tetracyclic fungal sesterterpene: structure determination by an NMR-coupled crystalline sponge method and elucidation of its biosynthesis2016

    • Author(s)
      Matsuda, Y., Mitsuhashi,T., Lee, S., Hoshino, M., Mori, T., Okada, M., Zhang, H., Hayashi, F., Fujita, M., Abe, I.
    • Journal Title

      Angew. Chem. Int. Ed.

      Volume: 55 Pages: 5785-5788

    • DOI

      10.1002/anie.201601448

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] An unusual chimeric diterpene synthase from Emericella variecolor and its functional conversion to a sesterterpene synthase by domain swapping2016

    • Author(s)
      Qin, B., Matsuda, Y., Mori, T., Okada, M., Quan, Z., Mitsuhashi, T., Wakimoto, T., Abe, I.
    • Journal Title

      Angew. Chem. Int. Ed.

      Volume: 55 Pages: 1658-1661

    • DOI

      10.1002/anie.201509263

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Manipulation of prenylation reactions by structure-based engineering of bacterial indolactam prenyltransferases2016

    • Author(s)
      Mori, T., Zhang, L., Awakawa, T., Hoshino, S., Okada, M., Morita, H., Abe, I.
    • Journal Title

      Nature Commun.

      Volume: 7 Pages: 10849

    • DOI

      10.1038/ncomms10849

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Structural insight into the enzymatic formation of bacterial stilbene2016

    • Author(s)
      Mori, T., Awakawa, T., Shimomura, K., Saito, Y., Yang, D., Morita, H., Abe, I.
    • Journal Title

      Cell Chem. Biol.

      Volume: 23 Pages: 1468-1479

    • DOI

      http://dx.doi.org/10.1016/j.chembiol.2016.10.010

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Biosynthesis of fungal meroterpenoids2016

    • Author(s)
      Matsuda, Y., Abe, I.
    • Journal Title

      Nat. Prod. Rep.

      Volume: 33 Pages: 26-53

    • DOI

      10.1039/C5NP00090D

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Nature's way of making the sponge-derived cytotoxin2016

    • Author(s)
      Wakimoto, T., Egami, Y., Abe, I.
    • Journal Title

      Nat. Prod. Rep.

      Volume: 33 Pages: 751-760

    • DOI

      10.1039/C5NP00123D

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Unusual chemistries in fungal meroterpenoid biosynthesis2016

    • Author(s)
      Matsuda, Y., Awakawa, T., Mori, T., Abe, I.
    • Journal Title

      Curr. Opin. Chem. Biol.

      Volume: 31 Pages: 1-7

    • DOI

      http://doi.org/10.1016/j.cbpa.2015.11.001

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Redesigning Complex Natural Products Biosynthesis2017

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      PSJ-AAPS Joint Symposium, Creation of Complex Functional Molecules by Rational Redesign of Biosynthetic Machineries
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(宮城県・仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-26
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 複雑骨格天然物の生合成マシナリーの解明と再設計2017

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      日本農芸化学会2017年度京都大会シンポジウム、農芸化学から発信する次世代型天然物化学2017
    • Place of Presentation
      京都女子大(京都府・京都市)
    • Year and Date
      2017-03-18
    • Invited
  • [Presentation] Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products2017

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      The 2nd International Conference on Herbal and Traditional Medicine (HTM2017)
    • Place of Presentation
      Bangkok (Thailand)
    • Year and Date
      2017-01-25
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids2016

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      Czech-Japan Joint Workshop, Innovative Technologies for the Discovery of Natural Products
    • Place of Presentation
      Prague (Czech Republic)
    • Year and Date
      2016-11-09
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products2016

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      2016 Mogan Mountain International Summit on Green Pharmaceuticals
    • Place of Presentation
      Hangzhou (China)
    • Year and Date
      2016-11-02
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids2016

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      13th International Symposium on the Genetics of Industrial Microorganisms (GIM2016)
    • Place of Presentation
      Wuhan (China)
    • Year and Date
      2016-10-18
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Multifunctional Oxygenases Involved in Complex Natural Products Biosynthesis2016

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      Cytochrome P450 Biodiversity & Biotechnology 2016
    • Place of Presentation
      Vancouver (Canada)
    • Year and Date
      2016-07-26
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科天然物化学教室

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tennen/head.htm

URL: 

Published: 2018-01-16  

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