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2018 Fiscal Year Annual Research Report

人工生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然物化学

Planned Research

Project AreaCreation of Complex Functional Molecules by Rational Redesign of Biosynthetic Machineries
Project/Area Number 16H06443
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

阿部 郁朗  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (40305496)

Project Period (FY) 2016-06-30 – 2021-03-31
Keywords生合成リデザイン / 合成生物学 / 生合成工学 / 天然物化学 / 生物分子科学
Outline of Annual Research Achievements

糸状菌由来メロテルペノイド等など、複雑骨格天然物の生合成をとりあげる。メロテルペノイドの生合成は、比較的短工程で複雑な分子骨格を構築する点が特徴的であり、これは多段階の劇的な骨格変換反応を触媒する多機能型酸化酵素等の存在によるところが大きい。本研究では、人為的な機能制御と分子多様性創出の格好の材料ともいえる、これら特異な反応を触媒する修飾酵素について、X線結晶構造解析などにより、酵素反応の立体構造基盤を解明し、さらに立体構造情報に基づき酵素機能を合理的な改変をめざした。
酵素の結晶構造解析と構造機能相関の解明。昨年に引き続き、アンジトミン、ノボフミガトニン、アスコフラノン、アスコクロリン、オーシノールなどの生合成において、多段階の劇的な骨格変換反応を触媒し、その構造複雑化に決定的な役割を演じる、多機能型非ヘム鉄要求性ジオキシゲナーゼについて、X線結晶構造解析を行い、酵素反応の立体構造基盤を解明、さらに、結晶構造に基づき、合理的な酵素機能の改変と生合成リデザインに成功した。結果を印刷公表した。加えて、メロテルペノイド構造複雑化に重要な役割を演じる酸素添加酵素、プレニル転移酵素、新規異性化酵素など、一連の修飾酵素についても、同様に、酵素の精密機能解析と立体構造基盤の解明に成功した。
さらに、これらに加えて、インドールアルカロイド、スルホンアミド、ネオアンチマイシンなど、関連する一連の複雑骨格天然物の生合成マシナリーの構造機能解析、生合成リデザインにも成功し、研究成果を印刷公表した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

計画を上回るペースで研究成果を挙げることができている。中間評価でA判定を得た。

Strategy for Future Research Activity

今年度も引き続き、複雑骨格の生合成酵素の結晶構造解析と構造機能相関の解明に取り組む。メロテルペノイドの生合成において、多段階の劇的な骨格変換反応を触媒し、その構造複雑化に決定的な役割を演じる、多機能型非ヘム鉄要求性ジオキシゲナーゼについて、さらに類縁酵素のX線結晶構造解析を行い、酵素反応の立体構造基盤を明らかにする。メロテルペノイド構造複雑化に重要な役割を演じる他の一連の酸素添加酵素、修飾酵素等についても、同様に、酵素の精密機能解析と結晶構造解析を進め、酵素反応の立体構造基盤と構造機能相関を明らかにする。
その他、セスタテルペン、ポリケタイド、インドールアルカロイドなど、複雑骨格天然物の生合成マシナリーの構造機能解析を進める。これら新奇な反応を触媒する酵素(生体触媒)の立体構造基盤の解明は、有機化学的にもきわめて興味深く、新たな触媒概念の確立、生体触媒の創製などにも道を拓く。

  • Research Products

    (28 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 5 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Invited: 15 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] ジナン大学/浙江大学/上海有機化学研究所(中国)

    • Country Name
      CHINA
    • Counterpart Institution
      ジナン大学/浙江大学/上海有機化学研究所
  • [Int'l Joint Research] デンマーク工科大学(デンマーク)

    • Country Name
      DENMARK
    • Counterpart Institution
      デンマーク工科大学
  • [Journal Article] Multidomain P450 Epoxidase and a Terpene Cyclase from the Ascochlorin Biosynthetic Pathway in Fusarium sp.2019

    • Author(s)
      Quan Zhiyang、Awakawa Takayoshi、Wang Dongmei、Hu Yue、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 21 Pages: 2330~2334

    • DOI

      https://doi.org/10.1021/acs.orglett.9b00616

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aminoacyl sulfonamide assembly in SB-203208 biosynthesis2019

    • Author(s)
      Hu Zhijuan、Awakawa Takayoshi、Ma Zhongjun、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 10 Pages: 184

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41467-018-08093-x

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Complete biosynthetic pathways of ascofuranone and ascochlorin in Acremonium egyptiacum2019

    • Author(s)
      Araki Yasuko、Awakawa Takayoshi、Matsuzaki Motomichi、Cho Rihe、Matsuda Yudai、Hoshino Shotaro、Shinohara Yasutomo、Yamamoto Masaichi、Kido Yasutoshi、Inaoka Daniel Ken、Nagamune Kisaburo、Ito Kotaro、Abe Ikuro、Kita Kiyoshi
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 116 Pages: in press

    • DOI

      https://doi.org/10.1073/pnas.1819254116

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Biosynthesis of clinically used antibiotic fusidic acid and identification of two short-chain dehydrogenase/reductases with converse stereoselectivity2019

    • Author(s)
      Cao Zhiqin、Li Shaoyang、Lv Jianming、Gao Hao、Chen Guodong、Awakawa Takayoshi、Abe Ikuro、Yao Xinsheng、Hu Dan
    • Journal Title

      Acta Pharmaceutica Sinica B

      Volume: 9 Pages: 433~442

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.10.007

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Reprogramming of the antimycin NRPS-PKS assembly lines inspired by gene evolution2018

    • Author(s)
      Awakawa Takayoshi、Fujioka Takuma、Zhang Lihan、Hoshino Shotaro、Hu Zhijuan、Hashimoto Junko、Kozone Ikuko、Ikeda Haruo、Shin-Ya Kazuo、Liu Wen、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 9 Pages: 3534

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41467-018-05877-z

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Structural and Computational Bases for Dramatic Skeletal Rearrangement in Anditomin Biosynthesis2018

    • Author(s)
      Nakashima Yu、Mitsuhashi Takaaki、Matsuda Yudai、Senda Miki、Sato Hajime、Yamazaki Mami、Uchiyama Masanobu、Senda Toshiya、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society

      Volume: 140 Pages: 9743~9750

    • DOI

      10.1021/jacs.8b06084

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novofumigatonin biosynthesis involves a non-heme iron-dependent endoperoxide isomerase for orthoester formation2018

    • Author(s)
      Matsuda Yudai、Bai Tongxuan、Phippen Christopher B. W.、Nodvig Christina S.、Kjaerbolling Inge、Vesth Tammi C.、Andersen Mikael R.、Mortensen Uffe H.、Gotfredsen Charlotte H.、Abe Ikuro、Larsen Thomas O.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 9 Pages: 2587

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41467-018-04983-2

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Elucidation and Heterologous Reconstitution of Chrodrimanin B Biosynthesis2018

    • Author(s)
      Bai Tongxuan、Quan Zhiyang、Zhai Rui、Awakawa Takayoshi、Matsuda Yudai、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 20 Pages: 7504~7508

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.8b03268

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Computational Studies on Biosynthetic Carbocation Rearrangements Leading to Quiannulatene: Initial Conformation Regulates Biosynthetic Route, Stereochemistry, and Skeleton Type2018

    • Author(s)
      Sato Hajime、Mitsuhashi Takaaki、Yamazaki Mami、Abe Ikuro、Uchiyama Masanobu
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: 57 Pages: 14752~14757

    • DOI

      https://doi.org/10.1002/anie.201807139

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Crystalline Sponge Method Enabled the Investigation of a Prenyltransferase-terpene Synthase Chimeric Enzyme, Whose Product Exhibits Broadened NMR Signals2018

    • Author(s)
      Mitsuhashi Takaaki、Kikuchi Takashi、Hoshino Shotaro、Ozeki Masahiro、Awakawa Takayoshi、Shi She-Po、Fujita Makoto、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 20 Pages: 5606~5609

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.8b02284

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 天然有機化合物の生合成に関する研究2019

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      日本薬学会 第 139 年会、薬学会賞受賞講演
    • Invited
  • [Presentation] Unusual Enzyme Reactions in Natural Product Biosynthesis2019

    • Author(s)
      Ikuro Abe
    • Organizer
      2nd China-Japan Joint Symposium on Natural Product Biosynthesis
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis2018

    • Author(s)
      Ikuro Abe
    • Organizer
      第 20 回生体触媒化学シンポジウム
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 二次代謝酵素が担う多様な反応と精密構造に基づく酵素リデザイン2018

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      第 23 回東京大学生物工学センターシンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis2018

    • Author(s)
      Ikuro Abe
    • Organizer
      KSP-JSP-CSP Joint Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Unusual Enzyme Reactions in Natural Products Biosynthesis2018

    • Author(s)
      Ikuro Abe
    • Organizer
      Qingdao International Technology Transfer Conference, Synthetic Biology Workshop
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 生薬有効成分の生合成研究2018

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      日本生薬学会 第 65 回年会
    • Invited
  • [Presentation] Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis2018

    • Author(s)
      Ikuro Abe
    • Organizer
      1st German-Japanese Joint Symposium on the Biosynthesis of Natural Products
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products2018

    • Author(s)
      Ikuro Abe
    • Organizer
      European Conference on Natural Products
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis2018

    • Author(s)
      Ikuro Abe
    • Organizer
      Int Forum on Natural Products
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Structure-guided Engineering of Multifunctional Oxygenases in Complex Natural Products Biosynthesis2018

    • Author(s)
      Ikuro Abe
    • Organizer
      2nd Joint AFOB-EFB Symposium on Biocatalysis, Geneva, Switzerland
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products2018

    • Author(s)
      Ikuro Abe
    • Organizer
      24th International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) and 15th Federation of Asian and Oceanian Biochemists and Molecular Biologists (FAOBMB) Congress (IUBMB SEOUL 2018)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 人工生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然 物化学2018

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      科学研究費補助金 新学術領域研究(研究領域提案型)生物合成系 の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学、第4回公開シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] Engineered Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids2018

    • Author(s)
      Ikuro Abe
    • Organizer
      The 1st Mini-symposium: Frontiers in Terpenoids Biosynthesis
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 酵素工学を基盤とする生合成リデザイン2018

    • Author(s)
      阿部郁朗
    • Organizer
      東京大学大学院農学生命科学研究科 微生物潜在酵素(天野エンザ イム)寄付講座開設記念シンポジウム 微生物酵素による「ものづくり」
    • Invited
  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科天然物化学教室

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tennen/head.htm

URL: 

Published: 2019-12-27  

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