Refactroing the biosynthesis of polyketide derivatives for synthesizing novel bioactive compounds

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project Area: Creation of Complex Functional Molecules by Rational Redesign of Biosynthetic Machineries
• Project/Area Number: 16H06446
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Minami Atsushi 北海道大学, 理学研究院, 准教授 (40507191)
• Project Period (FY): 2016-06-30 – 2021-03-31
• Keywords: 天然物 / 生合成 / 酵素

Outline of Final Research Achievements

Deciphering the biosynthesis of fungal natural products, especially focusing on polyketides, was examined by through heterologous expression and in vitro/in vivo functional analysis of biosynthetic enzymes. Of particular notable is that missing stereochemical course of the PK processings catalyzed by fungal polyketide synthase (PKS) was elucidated. Bioinformatics analysis of PKS supports the stereochemical course. During the experiments, we established Hot spot-Knock-in method selectively to introduce the biosynthetic genes into the high expression loci (Hot spot). This method is applied to reconstitute the biosynthetic machinery of fungal natural products and to check the splicing of the biosynthetic genes derived from Basidiomycetes fungi.

Free Research Field

天然物化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

天然物は、低分子医薬において中心的な役割をはたしている他、「タンパク質間相互作用の制御」「標的タンパク質の分解誘導」などの新しい概念に基づく創薬研究においても重要性が指摘されている天然由来の化合物である。その最大の特徴は、化学構造の多様性にある。この多様性構築機構を構築するための原理の解明と応用利用へ向け、本研究では、１）天然物生合成酵素による反応制御機構の解明、２）特徴的な化学反応を触媒する生合成酵素の機能解析を行った。ここで得られた成果は、人為的な酵素機能制御に基づいた天然物類縁体の合成へと展開可能であり、将来的には、ケミカルスペースの拡張につながるものと期待している。