2018 Fiscal Year Annual Research Report
Regulatory mechanism of developmental time by oscillator genes
| Project Area | Interplay of developmental clock and extracellular environment in brain formation |
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| Project/Area Number |
16H06480
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
影山 龍一郎 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (80224369)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 発現振動 / 神経幹細胞 / 発生時計 / Hes1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経発生過程の進行を制御する生物時計、いわゆる発生時計の存在が想定されているが、その実体はよく分かっていない。これまでに、神経幹細胞の維持に重要な役割を担う転写抑制因子Hes1やHes5がネガティブ・フィードバックを介して自律的に2~3時間周期の発現リズムを刻み、生物時計として機能することを明らかにしてきた。そこで、2~3時間周期の発現リズムの意義を明らかにするために、Hes1遺伝子のイントロンをすべて除去した短いHes1遺伝子（type-1変異）および余分な配列を挿入した長いHes1遺伝子（type-1変異)の２種類のHes1遺伝子改変マウスを作製した。その結果、どちらの変異でもHes1の発現振動は減弱していたが、type-1変異の方がより強く減弱していた。Type-2変異には明らかな異常は観察されなかったが、type-1変異では神経幹細胞の増殖能が低下し、細胞死が増えており、小頭症になることが明らかになった。さらに、Hes5ノックアウトマウスと掛け合わせを行い、Hes5による機能代償を無くしたところ、type-1変異の異常が強まった。また、ニューロン分化も正常よりも亢進しており、神経発生の時間軸に異常があることが示された。さらに、Hes1を高レベルで持続発現する遺伝子改変マウスを作製したところ、神経幹細胞の増殖が低下して、小頭症になることが分かった。したがって、Hes1遺伝子発現は2~3時間周期の発現リズムを刻むことが正常な神経発生の進行に極めて重要であることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上述のように、Hes1の発現振動を減弱させる２種類の遺伝子改変マウス、さらにHes1を高レベルで持続発現する遺伝子改変マウスを予定通り作製して解析した。その結果、Hes1遺伝子発現は2~3時間周期の発現リズムを刻むことが正常な神経発生に極めて重要であることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
Hes1遺伝子発現が2~3時間周期の発現リズムを刻むことで下流遺伝子の中で徐々に蓄積する遺伝子が見つかった。この遺伝子の一つはHes1にフィードバックすることが示唆されたので、今後、神経幹細胞からニューロン分化のタイミングの制御に関わる可能性について検討する。
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