2019 Fiscal Year Annual Research Report
Regulatory mechanism of developmental time by oscillator genes
| Project Area | Interplay of developmental clock and extracellular environment in brain formation |
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| Project/Area Number |
16H06480
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
影山 龍一郎 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (80224369)
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| Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | 発現振動 / 神経幹細胞 / 発生時計 / Hes1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経発生過程の進行を制御する生物時計、いわゆる発生時計の存在が想定されているが、その実体はよく分かっていない。これまでに、神経幹細胞の維持に重要な役割を担う転写抑制因子Hes1やHes5がネガティブ・フィードバックを介して自律的に2~3時間周期の発現リズムを刻み、生物時計として機能することを明らかにしてきた。そこで、2~3時間周期の発現リズムの意義を明らかにするために、Hes1遺伝子のイントロンをすべて除去した短いHes1遺伝子（type-1変異）および余分な配列を挿入した長いHes1遺伝子（type-2変異)の２種類のHes1遺伝子改変マウスを作製した。その結果、どちらの変異でもHes1の発現振動は減弱していたが、type-1変異の方がより強く減弱していた。Type-2変異には明らかな異常は観察されなかったが、type-1変異では神経幹細胞の増殖能が低下し、細胞死が増えていた。さらに、Hes3;Hes5ノックアウトマウスと掛け合わせを行い、Hes3やHes5による機能代償を無くしたところ、type-1変異の異常が強まり、小頭症になることが明らかになった。次に、Hes1依存性に発現が振動するプロニューラル遺伝子Neurog2の下流因子の発現を調べたところ、分化促進活性を持つ因子の発現が徐々に蓄積すること、ある程度蓄積するとHes1の発現が抑制されることが分かった。したがって、Neurog2の発現振動の回数に依存してニューロンへの分化のタイミングが調節される可能性が示唆された。以上の結果から、Hes1は2~3時間周期の発現リズムを刻むことで正常な神経発生の進行を制御することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上述のように、Hes1の発現振動を減弱させる遺伝子改変マウスを作製して解析し、神経発生におけるHes1の発現振動の意義を明らかにした。また、Hes1依存性に発現振動するプロニューラル遺伝子Neurog2の下流因子を探索し、Hes1の発現を抑制してニューロン分化のタイミングを調節する因子が見つかった。このように、Hes1の発現リズムが正常な神経発生の進行を制御する分子機構が明らかになりつつあり、研究は順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ニューロン分化のタイミングを調節する因子について、発現動態の詳細な解析、ノックアウトマウスの作製と表現型の解析、Hes1の発現の抑制機構を探る。これらの解析から、神経幹細胞からニューロン分化のタイミングがHes1の発現振動によって制御される分子機構を明らかにする。
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[Journal Article] In vitro characterization of the human segmentation clock2020
Author(s)
Diaz-Cuadros Margarete、Wagner Daniel E.、Budjan Christoph、Hubaud Alexis、Tarazona Oscar A.、Donelly Sophia、Michaut Arthur、Al Tanoury Ziad、Yoshioka-Kobayashi Kumiko、Niino Yusuke、Kageyama Ryoichiro、Miyawaki Atsushi、Touboul Jonathan、Pourquie Olivier
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Journal Title
Nature
Volume: 580
Pages: 113～118
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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